非酒精性脂肪肝炎之藥物研發現況

隨著人類飲食及生活習慣的改變,肥胖、代謝症候群(高血脂、高血糖、高血壓等)、心血管疾病及第二型糖尿病 等現代文明病盛行率的攀升,負責身體代謝的重要器官「肝臟」,也不堪負荷,產生脂肪的累積,促使非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease)的發生率增加。非酒精性脂肪肝病主要指非因酒精或其他藥物造成的肝臟脂肪過度累積,進而引發廣泛性肝臟細胞破壞的疾病統稱。目前,全球每四人即有一名是非酒精性脂肪肝病患者,在台灣的盛行率約為11.4 – 41%1

非酒精性脂肪肝病的病程是先從少量細胞累積脂肪的非酒精性單純性脂肪肝(liver steatosis)開始,伴隨著發炎而形成肝細胞損傷的非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis),進而發展至肝纖維化(liver fibrosis)2。單純性脂肪肝患者中,約有10 ~ 20%的人會進展成非酒精性脂肪肝炎;而約25 ~ 50%的非酒精性脂肪肝炎患者的病情會持續惡化成肝纖維化,甚至可能發展成嚴重影響肝功能的肝硬化(liver cirrhosis)及肝癌(hepatocellular carcinoma)3。非酒精性脂肪肝炎病程發展緩慢,患者在病情晚期或惡化前並沒有明顯的症狀,經常確診時,即已是末期,而當下唯一的治療方案為肝臟移植。預估到2020年,非酒精性脂肪肝炎就會成為美國成人肝臟移植的頭號病因;根據Intermountain Healthcare的研究指出,非酒精性脂肪肝病每年耗費美國醫療保健系統約三百二十億美元,造成國家社會很大的財政負擔。

目前全球尚無核准用於治療非酒精性脂肪肝炎的藥物,而且在臨床診斷上,具侵入性且花費高的肝臟穿刺活組織檢查(liver biopsy)為美國食品藥物管理局(U.S. FDA)唯一核准的檢驗方法。為能改善非酒精性脂肪肝炎藥物開發所面臨之困境,FDA在2018年12月發表了針對開發治療非肝硬化但具肝纖維化之非酒精性脂肪肝炎患者藥物的規範草案(Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis with Liver Fibrosis: Developing Drugs for Treatment, Guidance for Industry)。草案中提到,由於非酒精性脂肪肝炎的高患病率及其相關病症的發病率、終末期肝病負擔的增加與肝臟器官移植的有限性,若能找出可減緩、停止或逆轉非酒精性脂肪肝炎和非酒精性脂肪肝病進展的治療方法,將能解決目前急迫的醫療需求。因此,草案中對藥物臨床前、臨床開發以及試驗設計和終點的選擇提供了建議。另外,鑑於成人與兒童非酒精性脂肪肝炎的差異,該規範也為兒科藥物發展提供了一些應注意的事項。FDA也鼓勵藥商開發及驗證用於診斷和分級非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化的非侵入性生物標誌(biomarkers),包括影像生物標誌(imaging biomarkers),來取代肝臟穿刺活組織檢查,以加速非酒精性脂肪肝病藥物開發。此草案希望相關人員於六十天內提供意見或建議,供定案參考。

全球目前約有67個針對非酒精性脂肪肝炎藥物開發的臨床試驗正在進行(表1)。非酒精性脂肪肝炎試驗中的藥物旨在減輕脂肪毒性和改善脂質積累、肝細胞損傷因子、死亡、肝硬化等相關機制;目前於臨床試驗中進展較快速的藥物主要針對脂質代謝(如Obeticholic acid、Elafibranor及Aramchol)、發炎(如Selonsertib及Cenicriviroc)或肝臟內纖維結締組織形成(如Emricasan)等機制。

表1:治療非酒精性脂肪肝炎之臨床試驗藥物
(資料來源:GlobalData(2018/12/6)、美國ClinicalTrials.gov及相關公司網站資訊)

目前,在臨床III期試驗的非酒精性脂肪肝炎藥物有美國Gilead Sciences公司的Selonsertib、美國Tobira Therapeutics公司的Cenicriviroc、法國Genfit公司的Elafibranor和美國Intercept Pharmaceuticals公司的Obeticholic acid。簡介於下:

Selonsertib也稱為GS-4997,是由美國Gilead Sciences公司生產的凋亡訊息調節激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1)抑制劑。ASK1能夠藉由活化激酶JNK與p38 MAPK,調節肝臟星狀細胞活化與產生細胞因子,並參與細胞程式性死亡過程,抑制該過程有可能降低非酒精性脂肪肝炎患者的發炎及肝纖維化程度。目前二項治療非酒精性脂肪肝炎的臨床III期試驗(STELLAR-3 [NCT03053050]與STELLAR- 4 [NCT03053063])正進行中,原先預計分別於2019年3月及2019年1月完成4,5,但Gilead Sciences在日前(2019.01.23)已把完成日更新為2023年2月與2022年11月。

Cenicriviroc是美國Tobira Therapeutics公司的一種C-C motif chemokine receptor(CCR)2/CCR5的口服受體拮抗劑。當肝細胞受損時,庫氏細胞(Kupffer cell)會分泌CCR2的配體和CCR5的配體,分別刺激單核細胞(monocyte)和淋巴細胞(lymphocyte)在肝臟中聚集及成熟,並活化肝臟星狀細胞(hepatic stellate cells)造成肝纖維化。因此,抑制CCR2/CCR5能夠降低肝臟星狀細胞的活化、減少肝臟發炎及纖維化的反應。臨床III期的試驗(AURORA [NCT03028740])正在進行,預計於2019年7月4,5完成。

Elafibranor也稱為GFT505,是由法國Genfit公司所生產的雙重過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPARα/δ)的活化劑。PPARα與PPARδ為轉錄因子,可調節細胞的分化、發育與代謝,活化這些轉錄因子可改善非酒精性脂肪肝炎肝脂肪變性、發炎與纖維化。此外,Elafibranor耐受性良好,不會引起體重增加或心臟問題,並且脂質/葡萄糖與全身性發炎的指標均降低;然而,血清肌酸酐(creatinine)有增加的趨勢。臨床三期的試驗(RESOLVE-IT [NCT02704403])預計於2021年12月4,5完成。

Obeticholic Acid是由美國生技公司Intercept Pharmaceuticals研發的類法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)的活化劑,為天然膽酸鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)的半合成膽酸類似物。FXR主要表達在腸道系統之中,在調節參與維持膽酸和膽固醇平衡的基因網絡中扮演重要的角色。另外,活化FXR能增加FGF-19分泌到小腸中,調節碳水化合物、脂質代謝和胰島素敏感性。在Obeticholic Acid的治療下,g-谷氨酰轉移酶(g-glutamyltransferase)、丙胺酸轉胺酶(alanine aminotransferase)與肝纖維化標誌物皆顯著降低,非酒精性脂肪肝病活性指數(nonalcoholic fatty liver disease activity score)也得到顯著地改善,但是患者可能出現搔癢症狀以及低密度脂蛋白(low-density lipoprotein)升高的副作用。Intercept Pharmaceuticals於2015年開始招募臨床III期試驗(REGENERATE [NCT02548351])的患者,目標完成日期為2022年10月4,5,6

目前,在未有非酒精性脂肪肝炎核准的藥物上市之前,治療目標只能從改變生活型態做起,飲食及體重控制為首要,肥胖者宜採取適宜的減重策略,制定適量合理的熱量攝取以及配合持之以恆的運動,修正不良的生活習慣並避免果糖與大量酒精的攝取。大部分患者在體重減輕後,其脂肪肝的情況,甚至是病理組織的變化皆獲得改善,也可能因而停止或緩解纖維化的發展7

參考文獻:

  1. Hsu CS, Kao JH. Non-alcoholic fatty liver disease: An emerging liver disease in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2012:111:527-35.
  2. Barbara M, Scott A, Alkhouri N. New insights into genetic predisposition and novel therapeutic targets for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatobiliary Surg Nutr. 2018 7:372-381.
  3. Moore JB. Non-alcoholic fatty liver disease: the hepatic consequence of obesity and the metabolic syndrome. Proc Nutr Soc. 2010:69:211-20.
  4. Dibba P, Li AA, Perumpail BJ, John N, Sallam S, Shah ND, Kwong W, Cholankeril G, Kim D, Ahmed A. Emerging therapeutic targets and experimental drugs for the treatment of NAFLD. Diseases. 2018:6. pii: E83.
  5. Connolly JJ, Ooka K, Lim JK. Future pharmacotherapy for non-alcoholic steatohepatitis (NASH): Review of phase 2 and 3 trials. J Clin Transl Hepatol. 2018: 6:264-275.
  6. Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, Morrow L, Marschall HU, Kipnes M, Adorini L, Sciacca CI, Clopton P, Castelloe E, Dillon P, Pruzanski M, Shapiro D. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013:145: 574-82.e1.
  7. Oseini AM, Sanyal AJ. Therapies in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Liver Int. 2017:37 Suppl 1:97-103.

文/圖:生技與藥物研究所蕭汶淇研究助理、洪明秀副研究員

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