去磷酸酶PP4參與DNA修復機制,並促進抗原專一性之免疫反應與抗體類型轉換

B細胞最受關注的功能之一,即是其製造不同類型的抗體,如IgM、IgG、IgA、或是IgE,產生抗原特異性免疫反應,達到免疫防禦的目的。B細胞受抗原刺激後,會大量增生、形成生發中心(germinal center)、歷經篩選、凋亡與抗體類型轉換重組(class switch recombination)等多重機制調節,再分化為漿細胞(plasma cell)或是記憶型B細胞(memory B cells),並產生高度專一性的抗體。本院免疫醫學研究中心蘇郁文副研究員實驗室先前的研究發現,缺乏去磷酸酶PP4的B細胞無法形成生發中心,亦無法產生不同類型的抗體,然而相關機轉仍未解。抗體類型轉換前期,依賴B細胞大量增生以製造出各式的抗體轉錄模組(germline transcripts),同時啟動DNA修復機制,以保護處於遺傳物質不穩定狀態的細胞。研究團隊最新的數據顯示,缺乏PP4的B細胞因未能即時活化RPA-ATR-Chk1的DNA修復路徑,使得受抗體類型轉換重組引起的DNA修復分子NBS1未能與H2AX共聚於DNA損傷處,進而削弱抗體類型轉換效率,同時,缺乏PP4的B細胞在增生過程中,持續累積DNA損傷與高量p53蛋白表現,導致抗體類型轉換所需的轉錄模組製造受抑制,並伴隨較高的NBS1-S343磷酸化與細胞週期停滯。在小鼠,以B細胞生發中心專一性基因剔除系統同時去除PP4與p53基因,經免疫反應後,發現同時抑制PP4與p53基因可促進小鼠B細胞進行抗體類型轉換並產生IgG1。

此研究結果說明,B細胞大量增生的過程,需要PP4活化RPA-ATR路徑與活化NBS1來修復DNA損傷。缺乏PP4的B細胞會高度表現p53蛋白,除了抑制B細胞進入細胞週期,也抑制B細胞製造抗體轉錄模組,間接阻礙抗體類型轉換。該研究成果已發表在國際期刊Cell Death & Differentiation(2018 Sep 20. doi: 10.1038/s41418-018-0199-z)。

特殊性與重要性

根據此研究成果與團隊過去之相關研究顯示,PP4對於B細胞從發育至成熟都扮演不可或缺的角色。於B細胞發育早期,剔除PP4可完全阻斷B細胞發育,於周邊B細胞剔除PP4亦導致嚴重的後天免疫缺陷,故抑制PP4將有助於治療 B細胞淋巴瘤或是B細胞增生的相關病症,並可調節生發中心活性較高之自體免疫疾病。

文/圖 : 免疫醫學研究中心蘇郁文副研究員

Comments are closed.