六年磨一劍,霜刃今朝試
Isopalhinine A(石松科生物鹼)之創新合成

圖1:研究團隊於2月27日在科技部舉行之「仿生全合成中草藥天然物石松鹼」研究成果記者會

隨著化學合成方法的發展,許多以前難以獲得的活性天然物,不但已能經由新開發的化學方法及創新的合成策略進行合成,更能藉由化學合成方式在活性天然物的化學結構上進行修飾,發展出藥效更好、安全性更高的合成藥物分子;因此,化學合成的研究對於新藥研發而言,是一個相當重要的領域。本院生技與藥物研究所長期投入於小分子新穎藥物的合成與開發,希望能針對國人常見疾病研發出相關的新穎藥物,以提升我國的醫療水平,並降低國人就醫的負擔。在科技部及本院長期支持下,謝興邦副所長的研究團隊經過六年多的努力,在中草藥所含天然物的化學合成上有了重大的突破,其團隊以獨特的合成策略以及仿生合成的方式,創下全球第一個以化學合成得到 Isopalhinine A(石松科生物鹼)的研究成果。研究團隊於2月27日假科技部舉行「仿生全合成中草藥天然物石松鹼」研究成果記者會,相關的研究成果已刊登於化學領域的國際頂尖期刊《應用化學 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2018:57;15572-15576, IF=12.1)》,亦獲德國蒂姆醫學出版社《SYNFACTS》主編蘇黎世聯邦理工學院Erick M. Carreira教授選為2019年1月份的〈Synfact of the Month〉,並有專文介紹(Synfacts, 2019, 15, 1)。

中藥伸筋草為石松科草本植物,具有祛風散寒、除濕消腫、舒筋活血之功效,其所含成分主要為生物鹼及三萜類,其中生物鹼的成分以石松生物鹼為主,這類生物鹼除了具有特別的生物活性外,還具備相當複雜的多環化學結構。其中, Palhinine類生物鹼除了具有石松生物鹼常見的含氮九員雜環外,其核心結構更是一個少見的異扭曲烷化學結構,形成一個具有5/6/6/9四個環的特殊化學結構;如此特別的結構對於化學家而言,是一項合成難度非常高的挑戰。天然物的複雜結構在生物體內有一定的合成途徑,大部分具有類似結構的天然物都會有一個共同反應中間體,再經由不同的酵素得到結構類似的天然物,因此,若能先行合成出此共同反應中間體或是類似的衍生物,就能模仿生物的合成途徑並經由不同的化學反應合成出多個結構類似的天然物,這樣的合成策略稱為「仿生合成」。

自從2010年第一個Palhinine生物鹼-Palhinine A的異扭曲烷化學結構鑑定出來後,就吸引了全球許多化學合成研究團隊的目光,雖然在2012年已完成異扭曲烷結構的合成,但含氮九員雜環的相關合成研究進展並不順利,一直到了2017年才由蘭州大學的樊春安教授克服了合成上的困難,完成Palhinine生物鹼的全合成,但是合成步驟繁瑣複雜且總產率極低,因此,後續的生物活性研究難以進行。而謝副所長與國立清華大學化學系(以下簡稱清大化學)汪炳鈞教授共同指導的博士生陳致銘,根據Palhinine生物鹼的生物合成途徑設計了一個具有5/6/6/9四環結構的仿生中間體,並經由與其他研究團隊明顯不同的合成策略,在合成初期就利用簡單的化學合成方法解決了含氮九員雜環的合成問題,接著巧妙地利用清大化學廖俊臣教授所發展的掩飾鄰苯醌合成技術以及自由基合環反應,快速完成了異扭曲烷結構的合成,得到仿生中間體,最後經由仿生合成途徑,快速地完成Palhinine A、Palhinine D與Isopalhinine A的化學合成(圖2)。

圖2:Palhinine生物鹼之仿生合成

謝副所長研究團隊除了大幅改善Palhinine生物鹼的合成效率,更將合成步驟由近三十步驟減少到低於二十步的合成步驟,且合成總產率從低於百分之一提升到2-5%,亦是全球第一個以化學合成方式合成出具有更為複雜的5/6/6/6/7五環結構的Isopalhinine A的團隊。未來,研究團隊除了將更進一步探討相關石松生物鹼及衍生物的可能生物活性外,將來也能夠應用相關研究的合成經驗與策略於其他具有複雜結構的活性天然物合成研究中,有助於我國在新藥研發方面的發展。

相關連結:

  1. 科技部新聞資料
  2. 國際頂尖化學期刊《應用化學》
  3. 國際化學期刊《SYNFACTS》
  4. 《台灣中藥典》第三版,第145頁,〈伸筋草〉

文/圖:生技與藥物研究所謝興邦研究員、陳致銘博士候選人

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