登革病毒與先天免疫系統的攻防交戰

登革病毒是一種藉由蚊子傳播感染人類的RNA病毒。感染登革病毒後的患者,癥狀從輕微發燒、喉嚨痛至嚴重的登革出血熱、登革休克症候群都可能發生。解開登革病毒複雜的致病機轉,未來將有助於預防登革病毒相關疾病或降低登革熱重症的發生。

登革病毒有3個結構蛋白(core、prM及E)和7個非結構蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B與NS5)。當登革病毒進入人體後,會開始製造病毒蛋白並用於病毒RNA之複製;在病毒生活史中,病毒所帶有的特殊病原特徵(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)會刺激先天免疫系統並引發一連串的訊息傳遞,使身體進入對抗病毒的備戰狀態。為了能夠成功感染人類,登革病毒亦演化出多種方法對抗宿主的先天免疫系統,以下扼要介紹已知登革病毒用來對抗先天免疫反應的幾種策略。

策略一、自我修飾並躲避免疫系統偵測:
細胞內的mRNA具有2′ -O 甲基化修飾,若RNA缺乏此修飾則會被認為是外來的RNA而活化免疫反應。登革病毒NS5具有甲基轉移酶的活性(methyltransferase activity),能使病毒RNA進行2′-O 甲基化修飾,藉此修飾躲避先天免疫的監控。

策略二、抑制細胞內的RNA辨識系統:
登革病毒複製過程中出現的RNA會被細胞內的RIG-I及MDA5所辨識,進而活化下游的抗病毒干擾素(interferon, IFN)生產路徑(IFN induction pathway)。由於RIG-I活化須透過tripartite motif protein 25(TRIM25)分子的協助,因此,病毒利用宿主的核糖核酸外切酶1(exoribonuclease 1, XRN1)將病毒RNA切割成小片斷的次基因體RNA(subgenomic flaviviral RNA, sfRNA),sfRNA再透過自身序列與RIG-I競爭結合TRIM25,阻止RIG-I啟動下游的抗病毒反應。

策略三、抑制細胞內的DNA辨識系統:
細胞內除了具有辨識外來RNA的系統外,亦有辨識外來DNA的系統。當細胞質中有DNA出現時,DNA會刺激cyclic GMP-AMP synthase(cGAS)及stimulator of interferon genes(STING)媒介的訊息傳遞路徑,進而產生IFN。登革病毒的NS2B能夠透過細胞自噬相關路徑降解cGAS;而NS2B3蛋白酶則能透過切割STING、分解訊息傳遞鏈中的蛋白來干擾IFN的產生。

策略四、阻斷抗病毒反應的訊息傳遞路徑:
活化先天免疫反應主要是為了能產生IFN;過程中有許多重要的訊息傳遞因子參與其中,例如:TANK-binding kinase 1(TBK1)、IkB kinase epsilon(IKKε)、signal transducer and activator of transcription 1/2(STAT1/2)等。而登革病毒則是巧妙利用病毒蛋白以多面向策略阻止IFN的產生。登革病毒的NS2A及NS4B能夠抑制TBK1的磷酸化,阻止下游轉錄因子IRF3活化;而NS2B3則藉由與IKKε的結合,抑制IRF3活化,阻斷IFN產生。即使細胞已產出IFN,登革病毒的NS4B與NS5還能夠分別透過抑制STAT1與STAT2,使這二個轉錄因子無法進入細胞核,阻礙IFN誘發下游更多抗病毒基因的表現。

台灣地處潮濕溫熱氣候,是適合病媒蚊生長傳播登革病毒的地區,撲殺病媒蚊是預防登革熱傳播的有效方法。然而,一旦感染登革病毒,在疾病的治療過程中,對於登革病毒的致病機轉仍需要有透澈的瞭解方能對症下藥。

資料來源
Yu-Ting Kao, Michael M. C. Lai and Chia-Yi Yu. How Dengue virus circumvents innate immunity. Frontiers in Immunology. 2018; 9:2860.

文:感染症與疫苗研究所余佳益助研究員、謝其庭研究助理/圖:余佳益助研究員、高毓婷博士後研究員

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