開發新型低副作用的鴉片類止痛藥

全世界對於鎮痛治療有極高的市場需求,「鴉片類藥物」則長期以來用以治療嚴重的疼痛。2014年,全球鴉片類藥物市場收入超過一百五十億美元,包括美國、英國、德國、加拿大以及法國在內的5個市場,占近百分之八十的鴉片類藥物市場總單位量。事實上,預計到2024年,北美鴉片類藥物市場的銷售額將達到185億美元。其中,美國鴉片類藥物市場有一半目標是治療癌症疼痛與內臟痛,包括心肌梗塞、急性胰腺炎、腎結石等疾病所引發的疼痛,以及術後或創傷性疼痛;另一半市場則是在於治療慢性非癌性疼痛,例如:下背痛、骨關節炎、神經性疼痛、類風濕性關節炎和纖維肌痛。然而,包括呼吸抑制、嘔吐、噁心、鎮靜與便秘在內的許多副作用,阻礙了這類止痛劑的使用。此外,用於控制慢性疼痛的長期治療而導致耐受性、依賴性與成癮性也造成許多社會問題(1)

鴉片類藥物的鎮痛機制在於其及其類似物與G蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptors)家族的鴉片受體結合,而鴉片受體的三種主要亞型存在於哺乳動物腦中,即MOP(mu-opioid peptide)受體、DOP(delta-opioid peptide)受體和KOP(kappa-opioid peptide)受體(2)。近期的研究顯示,同時活化多種受體的「一石二鳥」策略,可能成為處理鴉片類藥物副作用的有效方法:化合物在活化MOP受體的同時,也同時活化NOP(nociceptin/orphanin FQ peptide)受體、DOP受體或KOP受體,可以增加鎮痛效果並減少許多副作用。目前,已有幾個研發團隊正在開發能夠同時活化二個或更多受體的化合物;其中,AT-121、BU08028和cebranopadol屬於鴉片肽/NOP受體活化劑,它們能產生有效的長效止痛作用,且副作用輕微3,4,5,6。本院生技與藥物研究所(以下簡稱生技藥研所)也有相關研究;其中,BPR1M0097是生技藥研所翁紹華博士所設計合成的新穎化合物,為具有止痛效果的新型MOP/NOP受體活化劑。

生技藥研所葉修華博士研究團隊進一步研究BPR1M0097在疼痛相關動物模型中的藥理學,並測定環腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)、β-arrestin、MOP受體與NOP受體內化作用和膜電位等體外研究,評估BPR1M0097所參與的細胞訊息傳遞路徑。研究發現,BPR1M0097是一個MOP/NOP雙受體活化劑,具有更快與持久的止痛作用,在如便秘、呼吸抑制、成癮性等副作用與戒斷作用上,均較傳統鴉片類藥物輕微(圖)。以上部分成果已發表在European Journal of Medicinal Chemistry7,研究團隊將繼續進行新藥開發相關之研究,期能有助於開發新一代強效低副作用的止痛藥。

 

參考文獻:

  1. Tao PL, Law PY, Loh HH (2010): Search for the “ideal analgesic” in pain treatment by engineering the mu-opioid receptor. IUBMB Life 62:103-111.
  2. Tao R, Auerbach SB (2002): Opioid receptor subtypes differentially modulate serotonin efflux in the rat central nervous system. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 303:549-556.
  3. Ding H, Czoty PW, Kiguchi N, Cami-Kobeci G, Sukhtankar DD, Nader MA, et al (2016): A novel orvinol analog, BU08028, as a safe opioid analgesic without abuse liability in primates. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113:E5511-E5518.
  4. Ding H, Kiguchi N, Yasuda D, Daga PR, Polgar WE, Lu JJ, et al (2018): A bifunctional nociceptin and mu opioid receptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates. Science Translational Medicine 10 (456): eaar3483.
  5. Khroyan TV, Polgar WE, Cami-Kobeci G, Husbands SM, Zaveri NT, Toll L (2011): The first universal opioid ligand, (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-6,14-ethano-3-hydroxy-6-methoxymorphinan-7-yl]-3,3-dimethylpentan-2-ol (BU08028): characterization of the in vitro profile and in vivo behavioral effects in mouse models of acute pain and cocaine-induced reward. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 336:952-961.
  6. Linz K, Christoph T, Tzschentke TM, Koch T, Schiene K, Gautrois M, et al (2014): Cebranopadol: a novel potent analgesic nociceptin/orphanin FQ peptide and opioid receptor agonist. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 349:535-548.
  7. Chen SR, Ke YY, Yeh TK, Lin SY, Ou LC, Chen SC, et al (2017): Discovery, structure-activity relationship studies, and anti-nociceptive effects of N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinylmethyl) benzamides as novel opioid receptor agonists. European Journal of Medicinal Chemistry 126:202-217.

文/圖:生技與藥物研究所葉修華副研究員

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