標靶藥物在治療急性骨髓性白血病的進展

急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)在成年人的白血病中最為常見,根據2016年癌症登記報告,台灣地區初次診斷為AML患者共計769人,占白血病發生個案數的35.47%。以往的標準療法除了M3型患者是使用口服的全反式維甲酸(all-trans retinoic acid)治療,其餘六型式是合併使用arabinoside cytosine (Ara-c)加上daunorubicin二種化療藥物為首選的治療處方。在預後方面,AML患者在確診後接受化學治療,其生存率很低,五年存活率約為百分之二十。如果是M3型之患者則較佳,藉由全反式維甲酸及較輕劑量之化學治療後,五年之無病存活率可達八成1,2

上述之標準療法已持續了25年之久,直到諾華(Novartis)公司所發展的藥物midostaurin (PKC412,Rydapt®,圖1左),在AML的人體臨床試驗進行了15年後,終於在2017年4月28日獲得美國FDA核准上市。此藥物與化療藥物合併使用治療FLT3基因變異的AML初治患者,此類型之患者約占所有成人AML患者約百分之三十。(有關midostaurin的發展歷史與臨床療效,請參考本院第701期電子報本院生技與藥物研究所林文星助研究員的詳細說明3)。在midostaurin上市後約一年半,安斯泰來製藥(Astellas Pharma)發展的新一代FLT3抑制劑gilteritinib(ASP2215,Xospata®,圖1右)於2018年11月28日也獲得美國FDA核准上市,用於復發與難治的FLT3基因突變之AML成人患者。相較於多重靶點之蛋白激酶抑制劑midostaurin,gilteritinib的選擇性相對高很多,在所測試的78個蛋白激酶中,其抑制濃度(IC50)小於1 nM的激酶數共有4個(FLT3、LTK、ALK與AXL),IC50介於1 nM至5 nM的激酶數也有4個(TRKA、ROS、RET與MER);其中,對於FLT3與AXL之IC50值分別為0.29與0.73 nM4。比較特別的是,gilteritinib在抑制FLT3之能力上,高於抑制c-KIT(IC50 = 230 nM)800倍。另言之,gilteritinib作為FLT3抑制劑,其抑制其他激酶的型態與一般常見的FLT3抑制劑有顯著的差異。Gilteritinib能獲得美國FDA核准上市,是基於一項ADMIRAL臨床III期試驗之結果,此次試驗共有138名患者參與,經治療後有21%的患者可達到完全緩解或完全緩解伴隨部分血液學恢復(the rate of complete remission (CR)/complete remission with partial hematologic recovery (CRh), CR/CRh)之療效,而持續CR/CRh期間的中位數為4.6個月。至於療效為CR/CRh之患者中,這些患者在給藥後能達到初次緩解(first response)所需時間之中位數為3.6個月(範圍從0.9至9.6個月)。對於在接受治療前需要進行輸血治療之患者,在接受gilteritinib治療後有31%患者可維持至少五十六天內無須再次輸血(56-day post-baseline period)。

值得注意的是,上述之臨床試驗的138位患者中,治療結果為CR/CRh者皆為FLT3-ITD或FLT3-ITD/TKD基因突變之患者(29/126),而另外12位FLT3-TKD突變的患者則無一位為CR/CRh者。此項臨床試驗結果似乎與Astellas藥廠所發表的體外細胞活性測試之結果不太吻合4;在Ba/F3母細胞株分別植入FLT3-ITD、FLT3-D835Y與FLT3-ITD-D835Y 3種不同類型之突變後,gilteritinib在抑制此3種癌細胞增生能力之抑制細胞50%生長所需的藥物濃度(GI50)分別為1.6 nM、1.8 nM與2.1 nM。也就是說,根據此文獻的實驗數據顯示,gilteritinib對於FLT3-TKD突變的療效,應該與FLT3-ITD突變或FLT3-ITD/TKD突變之療效相當才對;此落差也許可從俄勒岡健康與科學大學(Oregon Health and Science University, OHSU)與Aptose Biosciences公司所發表的實驗數據窺之一二。在他們所建立與Astellas藥廠相同的Ba/F3細胞實驗下,gilteritinib在FLT3-ITD與FLT3-ITD-D835Y突變細胞株所測得之GI50分別是27 nM與6.8 nM,然而,在FLT3-D835Y突變細胞株所測得GI50竟高達473 nM5;也許此實驗數據可說明gilteritinib為何對於FLT3-TKD單點突變的AML患者療效較差的原因。OHSU與Aptose Biosciences公司合作開發的藥物CG’806為市場首見(first‐in‐class)FLT3/BTK抑制劑,根據他們所揭露的數據顯示,CG’806對於FLT3-ITD、FLT3-D835Y、FLT3-ITD-D835Y與FLT3-ITD-F691L4種不同類型之突變細胞株其GI50皆為< 20 nM5。CG’806才剛於今(2019)年2月向美國FDA申請試驗用新藥(IND),因此,CG’806對於FLT3基因突變之AML患者其療效目前尚不可知。而gilteritinib也於今年初啟動新的臨床II期試驗,此試驗是與化療藥物合併使用治療FLT3陽性的AML初治患者,同時與首個標靶藥物midostaurin臨床比較,推論gilteritinib開啟新的臨床試驗之目的,應是想成為或取代midostaurin成為新的第一線藥物。

除了FLT3抑制劑之標靶藥物,Celgene公司與Agios公司所發展的藥物enasidenib(AG-221,Idhifa®,圖2左)於2017年8月1日獲得美國FDA核准通過,應用於治療異檸檬酸脫氫酶2(isocitrate dehydrogenase 2, IDH2)基因突變所造成的復發或是治療困難的AML成年患者。此族群之患者在AML患者中約占百分之八至十九,該藥物是第一個而且也是目前唯一針對IDH2突變的AML藥物。Enasidenib能獲得FDA核准是基於一項AG221-C-001臨床III期試驗之結果,此臨床試驗共有199位具有IDH2陽性之AML患者。患者在經過至少六個月的enasidenib治療後,有23%的患者可達到CR或CRh之療效,其中,19%獲得CR療效之患者持續期間中位數為8.2個月,另外4%獲得CRh之患者持續期間中位數為9.6個月,而給藥後患者能獲得最佳療效CR/CRh所需時間之中位數為3.7個月(範圍從0.6至11.2個月)。此試驗中共有157位患者在接受治療前須輸血治療,在接受enasidenib治療後有34%的患者可以維持至少56天內無需再次輸血;另外,42位在接受治療前無須輸血治療之患者,在接受enasidenib治療後有76%患者仍維持不須輸血的狀態。隔年,enasidenib(IDH2抑制劑)之兄弟藥物,同樣由Agios公司所發展的異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1, IDH1)抑制劑ivosidenib(AG-120,Tibsovo®,圖2右),於2018年7月20日也獲美國FDA核准上市,用於易感IDH1突變的復發性或難治性AML成人患者,此類型之患者約占AML所有患者的百分之六至十。根據美國FDA所揭露的試驗資料顯示,該藥能誘導CR+CRh比率為32.8%,其中CR與CRh比率分別為24.7%與8.0%患者緩解持續期中位數為8.2個月(範圍從5.6至12個月)。原本須要輸血與無須輸血治療之患者在接受ivosidenib治療後,分別有37.3%與59.4%至少五十六天內無須再次輸血。

早期人們認為,AML是很難治癒的絕症,但近年來醫藥技術有長足的進步,各種新穎的標靶藥物陸續出現或是正在臨床試驗中,相信不久之將來是有機會戰勝AML。近二年來共有4個標靶藥物上市,二個FLT3抑制劑與各一個IDH1與IDH2抑制劑,為治療AML開啟了新頁。然而,FLT3/ITD與IDH1/IDH2是預後較差的基因型,而上述4種上市的標靶藥物雖然對所屬之患者提供了幫助並帶來了希望,不過要根本性的解決先天性以及後天性的抗藥性問題,才能夠真正的大幅減少患者復發,進而提高這些預後較差之病友們五年整體存活率。

參考資料:

  1. 財團法人台灣癌症基金會—淺談急性白血病。原文網址:https://www.canceraway.org.tw/page.asp?IDno=529
  2. 財團法人台灣癌症基金會—骨髓性血液惡性腫瘤-急性骨髓性白血病。原文網址:https://www.canceraway.org.tw/page.asp?IDno=542
  3. FLT3抗癌蛋白激酶抑制劑之研發。《國家衛生研究院電子報701期》,生技與藥物研究所林文星助研究員。
  4. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S. Gilteritinib, a FLT3/AXL inhibitor, shows antileukemic activity in mouse models of FLT3 mutated acute myeloid leukemia. Invest. New Drugs. 2017, 35:556–565.
  5. FLT3/BTK inhibitor CG’806 presented at AACR hematologic malignancies meeting, held May 6-9, 2017 in Boston, MA. Poster網址:https://ir.aptose.com/static-files/e156ec3f-0058-4b11-925c-e10a3d57249b

文/圖:生技與藥物研究所蔣維棠研究員

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