去勢抗性前列腺癌 標靶治療現生機

前列腺又名攝護腺,男性年輕時往往感覺不到前列腺存在,年過五十才開始感受前列腺逐步「壓迫」生活,為何如此?因為前列腺體隨年齡而增生肥大。前列腺為男性生殖器官,位於膀胱正下方,延伸入尿道並圍繞著尿道,如一個核桃大小。前列腺分泌前列腺液,與睪丸製造的精子混合成為精液,並提供精子活動養分。

前列腺隨年齡老化,中老年人因前列腺體肥大壓迫膀胱及尿道,造成頻尿及小便不順。前列腺肥大是細胞增生,絕大部分是良性,僅少數屬惡性腫瘤,發展成前列腺癌。依美國癌症協會發表「2018年全球癌症統計數據」:在全球185個國家及常見36種癌症中,新診斷癌症病例約一千八百一十例,癌症死亡病例有960萬人,其中前列腺癌在105個國家中是男性最常被診斷的癌症。不分男女排名,前列腺癌仍高居第三,僅次於肺癌及乳癌。推估2019年全球約一百三十萬男性被診斷出前列腺癌,其中有36萬人因此死亡。

去勢療法 癌細胞可能復發
前列腺癌細胞生長與轉移受雄性素刺激,常規治療以降低患者雄性素含量為主,稱為荷爾蒙療法或去勢療法,手段包括睪丸切除及注射荷爾蒙。但經1至2年去勢療法,前列腺癌細胞演化成不需雄性素也能生存,可能再次復發而轉變為「去勢抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)」(圖1)。目前,治療CRPC需進一步配合化學治療或服用新型雄性素抑制劑,可緩解症狀及延長生命。然而,去勢療法治療失敗導致前列腺癌轉移(mCRPC),仍是一大挑戰。

表觀遺傳學 發現治療標靶
對此挑戰,本院生技與藥物研究所王鴻俊助研究員與龔行健榮譽研究員於臺北醫學大學團隊今年在知名癌症期刊《Oncogene》發表解決「去勢抗性前列腺癌」研究成果。研究團隊結合轉錄體學(transcriptome)、代謝體學(metabolomics)與動物腫瘤實驗等策略,分析包括具去勢抗性與新型雄性素抑制劑抗性的前列腺癌細胞株。歸納後發現,參與癌症代謝調控的分子丙酮酸激酶(PKM2)與組蛋白去甲基酶(KDM8),除在前列腺癌細胞株中均有異常過度表現外,亦在前列腺癌細胞葡萄糖代謝處呈現高度活化;而這二個分子更為調控葡萄糖代謝糖解作用(glycolysis)關鍵分子。動物實驗中也發現,KDM8扮演雄性素刺激前列腺癌細胞生長的重要角色。活化或降低KDM8表現後,能有效抑制去勢抗性腫瘤細胞生長。

EZH2抑制劑 臨床表現好
為進行抗藥性研究,進一步建構具新型雄性素抑制劑 enzalutamide抗藥性細胞株,並分析其基因表現發現,EZH2分子在這些抗藥性細胞中呈現過度表達。EZH2功能為組蛋白甲基轉移酶,為現今最熱門也是最成熟的抗癌標靶 ; 而現正發展中的許多EZH2抑制劑,在臨床試驗中均表現良好。利用這些EZH2抑制劑可抑制 Enzalutamide 抗藥性的細胞株生長(見圖2)。研究團隊以表觀遺傳學角度提供去勢抗性前列腺癌治療方向,表觀遺傳調控分子KDM8與EZH2的交互抑制,或可成為對抗去勢抗性前列腺癌的標靶。

高油不運動 也是風險因子
治療去勢抗性前列腺癌是未來挑戰,除了老化,高油脂飲食與缺乏運動也是導致前列腺癌的風險因子。在研究方面,隨癌症代謝與表觀遺傳學調控癌細胞生長方式的暸解,將有機會控制去勢抗性前列腺癌。

原文出自6月15日之聯合報科普好健康

文/圖:生技與藥物研究所王鴻俊助研究員

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