新型轉錄調節因子ZNF479與肝細胞癌之研究

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)為肝癌中最常見之種類,常與患者是否感染B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)有高度關聯。近年來由於醫學的進步,肝癌腫瘤雖可經由手術切除與化療獲得控制,但是仍有部分患者於術後或治療後復發並轉移,因此研發診斷腫瘤的生物標記,對於患者預後的治療策略有相當大的益處。

本院細胞及系統醫學研究所劉俊揚副研究員研究團隊系列性地研究與探討14-3-3蛋白對肝癌腫瘤的發展進程與轉移的重要性。14-3-3的功能主要作為螯合蛋白,與目標蛋白結合後改變目標蛋白磷酸化與結構,進而調控細胞代謝、訊息傳遞及細胞週期等細胞功能。研究團隊發現,人體中第一型金屬硫蛋白之表現顯著地受到14-3-3之調控。人體肝臟大量表現第一型金屬硫蛋白,其主要功能是清除重金屬以及過氧化物(ROS)對人體的影響,並保護細胞及器官免於受到傷害。在幾個臨床研究上已證實,第一型金屬硫蛋白在肝細胞癌中的表現量會顯著地降低,並且也與患者存活率及預後不良有關。

劉博士研究團隊證明,在肝癌腫瘤中14-3-3ε顯著地抑制第一型金屬硫蛋白的表現,且在肝癌細胞中大量表現第一型金屬硫蛋白,則可降低由14-3-3ε所誘導的細胞增殖與老鼠的腫瘤生長。透過基因微陣列分析,研究團隊篩選出一個新型之潛在轉錄調節因子ZNF479,且經實驗證明,ZNF479可由14-3-3ε活化,進而降低第一型金屬硫蛋白的表現量,且ZNF479對細胞生長、轉移和腫瘤生長具有顯著影響。研究團隊亦發現,14-3-3ε經由活化ERK-MEK、mTOR和PI3K/AKT等訊息傳遞路徑,調控ZNF479以及第一型金屬硫蛋白的表現。研究結果也證實,ZNF479可透過:(1)誘導DNA甲基化調節因子(DNMT1與UHRF1)與混合譜系白血病複合蛋白(ASH2L和Menin)的表達;(2)增加組蛋白三甲基化(H3K4me3)和(3)抑制二甲基化(H3K4me2)來影響細胞內表觀遺傳之調控。

此項研究亦與台灣肝癌網(Taiwan Liver Cancer Network, TLCN)合作,在分析肝細胞癌腫瘤時發現,ZNF479表現量高於正常肝臟組織,並且與表觀遺傳調控因子(DNMT1、UHRF1、ASH2L和Menin)的表現呈正相關;而與第一型金屬硫蛋白呈現負相關。此外,在患有B型肝炎的肝癌患者中,ZNF479的表現與其下游因子之間的相關性更為顯著。未來,此項研究將開發針對14-3-3ε、ZNF479、第一型金屬硫蛋白與相關因子的藥物篩選平台,以應用於發展治療肝癌的標靶藥物以及偵測肝癌腫瘤進展的生物標記。此研究成果已發表於國際知名期刊《Cell Death & Disease》(2019 May 28;10(6):408)。

文/圖:細胞及系統醫學研究所劉俊揚副研究員、吳怡儒博士後研究員

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