三陰性乳癌治療新策略
MCT-1致癌基因與IL-6/IL-6R免疫療法

近年來,乳癌一直是國內婦女癌症的頭號威脅,其中又以三陰性乳癌(triple-negative breast cancer, TNBC)的治療特別棘手。所謂的三陰性乳癌是指雌激素(ER)、黃體素(PR)和第二型人類上皮生長受體(HER2)等三種荷爾蒙受體呈現陰性,代表患者缺乏這些荷爾蒙受體,導致患者大多只能選擇化療,而無法採用荷爾蒙療法以及標靶治療,治療方式相當有限。此外,由於三陰性乳癌具有高度的基因變異性,患者化療後常面臨預後不佳、復發機率高、腫瘤容易轉移到腦部與死亡率偏高等問題,治療效果不如預期。

本院分子與基因醫學研究所徐欣伶副研究員發現,MCT-1致癌基因(multiple copies in T-cell malignancy 1)可作為三陰性乳癌臨床診斷與治療的生物標記,透過抑制MCT-1致癌基因表達,同時結合白細胞介素(Interleukin-6, IL-6)及IL-6R受體(IL-6R)免疫療法,將能夠加強抑制三陰性乳癌細胞的生長和轉移效果,可望提供三陰性乳癌患者新的治療方向。研究成果已刊登於腫瘤領域權威期刊《Molecular Cancer》。

徐欣伶博士研究團隊長期致力於瞭解MCT-1致癌基因的致病機轉。硏究發現,MCT-1致癌基因在各類預後不良的侵襲性乳癌組織內呈現高度活躍的表現,推測該基因具有顯著的致癌性。徐博士表示,MCT-1致癌基因高度表達擾亂了正常乳腺管的形成過程,同時也會刺激上皮細胞間質轉化(epithelial mesenchymal transition, EMT)和侵襲細胞外基質(extracellular matrix invasion),造成乳腺細胞進一步惡化與異常增生。

另一方面,MCT-1致癌基因高度表達也會促進三陰性乳癌細胞分泌IL-6,並刺激IL-6與IL-6R結合而引發一系列發炎反應,不僅造成癌細胞增生並破壞細胞周邊組織微環境,同時改變免疫系統中巨噬細胞的功能。徐欣伶博士指出,巨噬細胞是人體免疫系統的重要角色,藉由吞噬癌細胞來消除其造成的威脅。然而,當MCT-1刺激IL-6與IL-6R結合後,將會誘導腫瘤周邊的巨噬細胞從抗腫瘤M1巨噬細胞變成腫瘤促進型M2巨噬細胞,使得巨噬細胞不但不會攻擊癌細胞,相反地,還會供給癌細胞生長、轉移所需的細胞激素與環境。此外,MCT-1過度表現也會增加乳癌幹細胞數目和功能活性,並且降低腫瘤抑制性小分子核醣核酸miR-34a表現,上述因素都會導致三陰性乳癌的病程持續惡化。

因此,透過抑制MCT-1致癌基因在三陰性乳癌細胞的表現量,將能夠降低巨噬細胞轉變腫瘤促進型M2巨噬細胞的機率,進而削弱癌細胞轉移與侵襲的能力。同時,也能減少乳癌幹細胞的自我更新能力,降低發生腫瘤異質性(註:癌細胞在複製與分裂時所產生的基因變異)、抗藥性和癌症復發的機率。目前相關研究指出,運用人類化IL-6R抗體(如Tocilizumab)合併阻斷MCT-1活性的治療方式,確實能夠有效阻斷IL-6與IL-6R結合,進而抑制三陰性乳癌細胞的生長與轉移能力,同時減少巨噬細胞不良分化的機率,以及改善組織內微環境與減緩腫瘤惡化等,有效降低三陰性乳癌的復發及轉移。期盼這項三陰性乳癌治療的新策略,不僅能提供患者更多臨床治療的選擇,也能發揮更好的治療效果。

研究論文原文:
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-019-0988-0

文:分子與基因醫學研究所徐欣伶副研究員、王意雯、秘書室吳嘉華/圖:編輯中心

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