癌症治療之新穎小分子胺抗癌藥物傳輸系統

傳輸系統的抗腫瘤藥物發展是目前最熱門的題目,包括(1)利用抗體與抗癌藥物結合的新穎藥物;(2)微脂體抗癌藥物傳輸系統;(3)小分子化合物抗癌藥物傳輸系統;(4)高分子化合物抗癌藥物傳輸系統。利用抗體與抗癌藥物結合的抗癌藥物傳輸系統為新穎抗癌藥物研發的熱門趨勢,目前以抗體攜帶抗癌藥物至腫瘤之療法已經上市:分別為2011年獲美國FDA許可的Adcetris (SGN-35)和2013年的Kadcyla (T-DM1)。抗體結合抗癌藥物的偶合物(antibody-drug conjugates, ADC)是由抗體將藥物攜帶至腫瘤部位,增加該部位的藥物濃度,可讓抗腫瘤作用增強。儘管目前抗體與藥物的偶合物之研究在應用、發展上小有成績,仍有許多缺點必須克服,例如:缺少生物利用率、鑑定困難,以及價格高昂等。其他因素如個體差異,以致抗體無法有效的辨認表位抗原(epitope);抗體藥物連接體(linker)的不穩定,讓藥物還未到達標靶位置就提前釋放,也是治療無效的重要原因之一。有鑒於此,利用小分子藥物的特性發展新穎小分子藥物偶合物(small molecule drug conjugate, SMDC)的創新技術,逐漸嶄露頭角成為目前熱門的研發趨勢之一。以實用性來討論,小分子胺類可供作為辨識癌細胞的傳輸機制選擇,相較於抗體,小分子胺類擁有反應性佳、設計反應條件多、穩定度高、溫度的耐受範圍較廣及製作成本較小可大量合成等優點,可彌補ADC的不足。

研究指出,磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine, PS)大量存在於大部分腫瘤微環境中,這些微環境可能是由壓力狀態如:缺氧、酸化、凝血酶、炎性細胞因子及活性氧物質等因素引起。最近研究結果顯示,PS與骨髓源性抑制細胞以及類M2腫瘤相關的巨噬細胞在腫瘤微環境的擴大有關。鋅-聯吡啶胺Zn(II)-Dipicolylamine(Zn-DPA)具有選擇性的辨識多陰離子及磷酸化生物分子的特性,可標定細胞膜的外表面含有陰離子的PS,能有效傳輸螢光小分子並累積於小鼠體內之人類腫瘤組織。運用小分子胺類為辨識腫瘤系統作為導彈的角色,並與抗腫瘤藥物SN-38結合,利用大量表現在腫瘤部位的PS作為分子標的,利用傳輸系統控制藥物釋放的空間與時間(spatio-temporal release),藉此精準地傳遞抗癌藥物並集中至腫瘤組織,達到治療效果的最大化及副作用的最小化。

本院生技與藥物研究所(簡稱生技藥研所)發展之抗癌小分子藥物偶合物BPRDP0038及BPRDP0056利用前述Zn-DPA對於PS標的能力,發揮尋找腫瘤及腫瘤微環境的功能。在藥物動力學評估中,BPRDP0038及BPRDP0056可增加所攜帶之抗癌藥物在血液循環系統中之穩定性並能增加腫瘤微環境中抗癌藥物的濃度,提升抗腫瘤藥效並可減少用藥劑量,降低抗癌藥物的毒性副作用。在胰臟癌及結腸癌之皮下腫瘤動物模式藥效評估試驗中,BPRDP0038及BPRDP0056所使用的SN-38所含相對當量較CPT-11所含之SN-38相對當量約少百分之六十至八十五的用量,但卻得到數倍抑制腫瘤生長的功效。由於PS大量存在於大部分腫瘤微環境中,後續建立前列腺癌、肝癌、乳癌、膠質母細胞瘤之皮下腫瘤動物模式進行藥效評估試驗中驗證,所發展的小分子藥物偶合物藥物均能顯著抑制腫瘤生長的功效,說明該藥物傳輸系統對癌症治療具專一性且可廣效地用於多種癌症,提升藥物開發市場潛在價值。生技藥研所發展之抗癌藥物傳輸系統除具備上述特性外,其亮點為所攜帶的藥物可增強辯識之信號並可倍增傳輸系統找尋的能力,提升治療效果。在專利申請上,研究團隊亦針對此特殊官能基所形成的數百項之衍生物,詳列於專利的請求項(claim)中,藉此達到最大的藥品保護範圍,同時也提高了其他廠商在專利迴避設計上的困難度。

生技藥研所秉持創新永續、團隊合作、熱情卓越及以人類健康為任的核心價值,運用過去對於藥物傳輸系統發展所累積之經驗與能量,不斷創新與精進發展更高親和性專一性分子標的導彈,並提升所欲傳輸藥物之藥效持續發展更新穎小分子藥物偶合物。

參考文獻:

  1. Linker optimization and therapeutic evaluation of phosphatidylserine-targeting zinc dipicolylamine-based drug conjugates. J Med Chem. 2019 Jun 20. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00173.
  2. Targeting tumor associated phosphatidylserine with new zinc dipicolylamine-based drug conjugates. Bioconjug Chem. 2017 Jul 19;28(7):1878-1892. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00225.

文/圖:生技藥研所鄒倫副研究員、徐嘉瑜博士後研究員

 

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