研發麩酸胺環化酶之強效抑制劑以作為治療阿茲海默症新藥

隨著人類平均壽命增加,人口老化是世界各國共同面臨的問題,因此老化所帶來的疾病越來越受到重視。阿茲海默症(Alzheimer’s disease)是一種漸進性失智症,約占所有失智症病例的百分之六十至七十,目前全世界已有超過四千萬的患者1。以2018年台灣人口資料估算,65歲以上失智人口已超過二十八萬人,輕微認知障礙(mild cognitive impairment)者也有近六十三萬人,預計到2050年,台灣失智人口將超過八十萬人2。阿茲海默症對公共衛生、全球經濟和整個社會的破壞性影響已經不容忽視。

在神經病理學研究發現,阿茲海默症患者的腦組織切片中,出現大量細胞外澱粉樣斑塊(extracellular amyloid plaques)與神經纖維糾結(neurofibrillary tangles)。澱粉樣斑塊是由β型澱粉樣蛋白(β-amyloid peptide, Aβs)的沉積物組成,而神經纖維糾結則是由超磷酸化tau蛋白組成。這使得Aβs和tau蛋白成為抗阿茲海默症新藥開發的主要藥物標靶3

阿茲海默症經過廣泛的研究,其中Aβ 病理學已證實與發病病程有關。澱粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)在經過β-secretase與γ-secretase的分解之後產生了Aβs,Aβs的過度沉積和聚合會形成澱粉樣斑塊,繼而引起腦神經一連串的生化反應,造成神經細胞壞死,這是阿茲海默症的病因之一4。因此,針對Aβ病理學的研究認為是可以用來預防阿茲海默症和其他失智症的方法。全球許多阿茲海默症的研究團隊在過去多年的研究顯示,在小鼠動物實驗中發現,透過抑制Aβs的產生和聚集或清除已生成的Aβs可以改善阿茲海默症的症狀4

Aβs經由麩酸胺環化酶(glutaminyl cyclase, QC)的催化會生成具有神經毒性的 pyroglutamate (pE)-modified β-amyloid (Aβ) peptides (pE-Aβs)。這些pE-Aβs會比正常的Aβs更快速地聚合形成澱粉樣斑塊,並且產生更強的神經毒性4。在阿茲海默症患者的大腦中發現,pE-Aβs形成的澱粉樣斑塊占斑塊總數的百分之五十以上。這些經過修飾的pE-Aβs可能是阿茲海默症早期階段發病的關鍵啟動者;因此推斷,減少pE-Aβs的生成應能更有效地阻止Aβs聚合形成澱粉樣斑塊,進而避免阿茲海默症的發生。Aβs QC廣泛分布於哺乳動物大腦的海馬迴和皮層中,研究發現,QC的含量在阿茲海默症患者的大腦中較同年齡正常人大腦中的含量高很多,而且與pE-Aβs的生成以及阿茲海默症的嚴重程度有密切關連4。在阿茲海默症的小鼠動物實驗結果發現,抑制QC能有效地降低小鼠大腦中pE-Aβs的生成,同時減少澱粉樣斑塊的形成,並顯著改善阿茲海默症的病癥4。因此,QC成為治療阿茲海默症的嶄新藥物標的蛋白質,而QC抑制劑(inhibitor)為新型抗阿茲海默症藥物的開發提供了新的選擇。

過去文獻曾報導過一些小分子QC抑制劑,這些抑制劑的化學結構含有一個芳香環以及咪唑環,例如:Buchholz等人開發且具有代表性的化合物PBD1505(圖1),芳香環與QC活性位置的疏水性部分,有很強的親和性,咪唑環則跟活性位置裡面的鋅離子產生鍵結,在抑制QC上具有高活性。在轉基因果蠅模型中,QC抑制劑能夠有效減少pE-Aβs的生成,並在幾種轉基因小鼠的動物模型中亦減輕了阿茲海默症症狀5。然而,這些傳統的QC抑制劑對血腦屏障(blood brain barrier)穿透性較差,因此迫切須要研發活性高且血腦屏障穿透性佳的QC抑制劑,使這些新型抗阿茲海默症藥物能應用在臨床上。

多年來,中央研究院生物化學研究所王惠鈞院士致力於QC的研究,王惠鈞院士是全球第一個解出QC蛋白質晶體結構的學者專家6 (圖2),近幾年,本院生技與藥物研究所研究團隊與王院士合作,以電腦分子模擬為輔助,進行藥物設計並合成新型的QC抑制劑,成功開發出新一代的先導化合物。研究團隊總共合成約三百個小分子化合物,並且測量其對QC的抑制活性,建立詳細而完整的結構與活性關係(SAR);其中,有許多小分子化合物具有很強的QC抑制活性(Ki < 100 nM)。進一步的實驗證實,有一些小分子化合物不但具有很強的QC抑制活性,也具有很好的藥物動力學特性與口服吸收效果;其中的化合物BPRQC298比起目前Vivoryon AG正在臨床II期開發的候選藥物更具有潛力治療阿茲海默症。化合物BPRQC298除了具有很強的QC抑制活性,還具有很好的藥物動力學特性及血腦屏障穿透性,是目前研究團隊所開發可以用來治療阿茲海默症的最具潛力的先導化合物。最近研究團隊已針對這類新型的麩酸QC抑制劑申請美國專利(US 16/552,554)、專利合作條約(PCT/US2019/048971)以及中華民國專利(TW 108129590),以完備智財保護措施。

參考文獻:

  1. Dobson C. M. Alzheimer’s disease: addressing a twenty-first century plague. Fis. Acc. Lincei 2015, 26, 251-262.
  2. 中華民國人口推計(2018年至2065年),國家發展委員會於107年8月出版,ISBN: 978-986-05-6645-1。
  3. Eisele Y. S., et al. Targeting protein aggregation for the treatment of degenerative diseases. Rev. Drug Discovery 2015, 14,759−780.
  4. Manman Li, et al. Synthesis and evaluation of diphenyl conjugated imidazole derivatives as potential glutaminyl cyclase inhibitors for treatment of Alzheimer’s disease. Med. Chem. 2017, 60, 6664-6677.
  5. Buchholz M., et al. The first potent inhibitors for human glutaminyl cyclase: Synthesis and structure-activity relationship. Med. Chem. 2006, 49, 664-677.
  6. Huang, K. F., Wang, A. H. J., et al. Structures of human golgi-resident glutaminyl cyclase and its complexes with inhibitors reveal a large loop movement upon inhibitor binding. Biol. Chem. 2011, 286, 12439-12449.

文/圖:生技與藥物研究所陳志豪副研究員、李彥俊研究助理

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