「去勢抗性前列腺癌」治療新策略:結合新陳代謝與表觀遺傳雙管齊下

台灣逐漸邁入高齡化社會,前列腺癌的發生率也逐年上升。根據衛生福利部公布我國十大癌症的最新資料,前列腺癌已躍升為第四名,同時也是男性年老後常見的癌症之一。此外,美國癌症協會公布「2018年全球癌症統計數據」指出,前列腺癌高居第三位,僅次於肺癌及乳癌,足見前列腺癌對男性健康的威脅與日俱增。

以往前列腺癌的治療方式多採用荷爾蒙療法(hormone therapy)或去勢療法(castration therapy),然而,經過一段時間的治療,癌細胞常會轉變成「去勢抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)」而再度復發,後續僅能搭配化療或服用雄性激素抑制劑(如enzalutamide abiraterone)來緩和病程,但無法完全治癒。

本院生技與藥物研究所王鴻俊助研究員與台北醫學大學龔行健院士(現為本院榮譽研究員)合作研究發現,丙酮酸激酶(PKM2)、組蛋白去甲基酶(KDM8)與組蛋白甲基轉移酶(EZH2),在刺激CRPC細胞生長扮演重要的角色;其中,在降低PKM2與KDM8表達量之後,能夠抑制CRPC細胞的生長和轉移,而抑制EZH2的表達量亦可以有效降低雄性激素抑制劑(enzalutamide)產生的抗藥性。上述研究成果可望提供CRPC患者新的治療方向,研究成果已刊登於2019年腫瘤領域重要期刊《Oncogene》。

一般而言,前列腺癌細胞的生長與轉移是受到雄性激素(androgen)所控制,因此,為了降低患者雄性激素的含量,臨床治療常採用荷爾蒙療法或去勢療法,包括睪丸切除與注射荷爾蒙針劑等治療方式。不過,在患者接受去勢療法一至二年後,前列腺癌細胞會逐漸適應患者的身體環境,變成不再需要雄性激素就能存活,進而轉變為CRPC,導致去勢療法的治療效果大打折扣。目前治療CRPC相當棘手,只能搭配化學治療或服用新型雄性激素抑制劑來緩解症狀以及延長生命。

本院王鴻俊博士研究團隊分析多種前列腺癌細胞株(包括具去勢抗性與新型雄性素抑制劑抗性之前列腺癌細胞株)以及進行動物實驗結果發現,PKM2與KDM8在前列腺癌細胞株中均有異常的過度表達現象,透過去活化KDM8後,能有效抑制CRPC的腫瘤細胞生長,顯示KDM8在雄性激素刺激前列腺癌細胞生長作用機制中,扮演重要角色。王博士進一步指出,前列腺癌細胞葡萄糖代謝處於高度活化的狀態,而PKM2與KDM8正是調控癌細胞葡萄糖代謝進行糖解作用(glycolysis)的調控因子,顯示抑制PKM2與KDM8為有效阻斷癌細胞進行代謝的關鍵機制。

此外,由於雄性激素抑制劑治療後產生抗藥性反應,進而影響CRPC後續的治療效果,研究團隊分析新型雄性激素抑制劑enzalutamide在抗藥性細胞株基因表現差異時發現,EZH2在這些抗藥性細胞會過度表現,因此,透過抑制EZH2的表現量能夠有效抑制enzalutamide 抗藥性細胞株的生長,顯示EZH2抑制劑將來或可合併其它雄性激素抑制劑治療CRPC。

王鴻俊博士指出,相對於其他癌症而言,前列腺癌的病程較為緩慢而容易被輕忽。除上述未來治療CRPC的新方向以外,王鴻俊博士也提醒,避免高油脂飲食與缺乏運動的生活型態,也是不讓前列腺癌找上門的重要因素。未來研究團隊將持續探究KDM8抑制劑的研發,期盼能夠嘉惠國人的健康。

研究論文原文:https://www.nature.com/articles/s41388-018-0414-x

文:秘書室吳嘉華/審校:生技與藥物研究所王鴻俊助研究員/圖:編輯中心

 

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