LDOC1調控肺癌進程之機制
LDOC1 targets phospho-Jak2 for degradation through interacting with LNX1 and regulates aggressiveness of lung cancer in an IL-6/Jak2/STAT3-dependent manner

本院癌症研究所李家惠副研究員實驗室先前自本土的口腔癌檢體中,鑑定出LDOC1為一個位於性染色體的口腔癌抑癌基因。由於提供檢體的這群口腔癌患者皆有抽菸,依此,進而發現人類支氣管表皮細胞中的LDOC1基因表達對香菸的敏感性-暴露於香菸濃縮物會導致其啟動子區域過甲基化(hypermethylation)且表達靜默。於肺腺癌細胞中,增加的LDOC1顯著地抑制癌細胞的生長及侵犯性;反之,則助長肺腺癌細胞的惡性。

李博士研究團隊於動物模式研究發現,在同一隻老鼠的左右側背部分別注射剃除LDOC1及無剃除LDOC1的同源肺癌細胞,結果顯示,剃除LDOC1的肺癌細胞所衍生的腫瘤體積顯著地增大。另一方面,人體組織免疫染色更發現患者肺腫瘤LDOC1的低度表現與其有較短存活率相關聯。接續的研究亦發現,降低LDOC1的表達能強化IL-6/Jak2/STAT3訊息傳導環路,也因此更惡化癌細胞。磷酸化的Jak2(pJak2)會活化STAT3轉錄因子,活化的STAT3再進而促進IL-6的表達(圖1)。IL-6為一已確認會導致肺癌轉移及患者預後不佳的發炎性細胞激素。


圖1

LDOC1形同分子連接器(adaptor),可與pJak2和LNX1形成蛋白複合體(multiprotein complex),而LNX1是一個E3泛素連接酶,因此,藉由形成這樣的pJak2/LDOC1/LNX1蛋白複合體,pJak2可有效率地被LNX1泛素化(ubiquitination)。細胞內的蛋白質若要進行蛋白酶體(proteasome)降解,必需先充分地泛素化。因此,LDOC1有表達時,pJak2可有效率地被LNX1泛素化以避免pJak2活化STAT3,進而產生IL-6(圖2)。反之,當LDOC1降調時,導致pJak2無法有效地降解,進而引發IL-6/Jak2/STAT3環路過度活化,最終導致肺癌惡化。這些研究結果不僅闡述了LDOC1在肺癌中作為抑癌基因的分子機轉,同時也揭露了香菸經由表觀基因性地(epigenetically)控制LDOC1而活化IL-6/Jak2/STAT3環路及惡化肺癌進程,更加彰顯LDOC1在抽菸相關癌症中的重要性。此研究成果於「第23屆台灣聯合學術年會(TJCC)」榮獲基礎轉譯組論文競賽第一名。


圖2

文/圖:癌症研究所李家惠副研究員

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