廣效(broad-spectrum)抗冠狀病毒之藥物開發─新型冠狀病毒之防範


冠狀病毒(Coronavirus, CoV)是一群具外套膜的正鏈單股核糖核酸((+)ss RNA, positive-sense single-stranded RNA)病毒,除了會感染人類外,在大自然中的宿主包括:蝙蝠、豬、鼠、火雞、貓、牛等;對人類造成的疾病涵蓋普通感冒到嚴重肺炎(1)。由於RNA病毒的基因容易產生突變,新型的突變冠狀病毒在跨物種的感染後,可能導致威脅人類生命的嚴重急性肺炎,引起社會的緊張與恐慌,造成世界公共衛生問題(1);例如,2003年發生的嚴重急性呼吸系統症候群冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, SARS CoV),造成約百分之十致死率;2012年中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, MERS CoV),致死率高達百分之三十五 (2),以及近期2019年底,在中國武漢發現的2019新型冠狀病毒(novel coronavirus, 2019-nCoV)。SARS CoV、MERS CoV和2019-nCoV都是由蝙蝠冠狀病毒突變的新型冠狀病毒,目前對抗這些突變的新型冠狀病毒並無有效疫苗或藥物治療。因此,開發廣效抗冠狀病毒之藥物,應能於突變的新型冠狀病毒第一發生時間,控制病情之蔓延與提供罹病者最快的第一線治療。

本院生技與藥物研究所李秀珠副研究員研究團隊,長久以來致力於研究娃兒藤生物鹼(tylophorine compounds)與其衍生物(例如:dbq33b)的藥物開發。研究發現,娃兒藤生物鹼與其衍生物對於多種冠狀病毒,包括來自人類、豬、與鼠的冠狀病毒,不僅有效抑制病毒的複製與其力價(virus replication and titer),更能進一步抑制冠狀病毒所造成之細胞凋亡(apoptosis)與病變效應(cytopathic effect)(圖1)。娃兒藤生物鹼化合物可有效抑制50%的人類冠狀病毒SARS CoV病毒力價約5 nM;有效抑制50%的豬冠狀病毒(transmissible gastroenteritis virus, TGEV)病毒力價約8 nM,以及有效抑制50%的小鼠冠狀病毒(mouse hepatitis virus ,MHV)病毒力價小於50 nM2,3。此外,藥物動力學研究顯示,娃兒藤生物鹼與其衍生物之口服吸收利用率可達52%至100%,相當具實際治療之潛力。這些結果顯示,這一類化合物皆能有效地抑制所測試的冠狀病毒活性,相信對其他不同物種的冠狀病毒,包括不斷演化突變的新型冠狀病毒,亦會有很好的效果。這些抗冠狀病毒之娃兒藤生物鹼與其衍生物之研究、藥物探索與開發,皆已獲得在美國與台灣的專利4,5

研究團隊更進一步研究探討其抗病毒分子機制,研究結果指出,娃兒藤生物鹼衍生物能直接靶向與結合至冠狀病毒的基因體核糖核酸(viral genomic RNA),或直接靶向結合病毒的基因體與核鞘蛋白(nucleocapsid protein, N protein)形成之核糖核蛋白複合體(ribonucleoprotein complex),此結合的結果進而抑制冠狀病毒之複製;且經由核鞘蛋白的參與,可增強娃兒藤生物鹼與其衍生物抑制冠狀病毒複製的效果(圖2、3)。所以,娃兒藤生物鹼衍生物直接靶向宿主細胞內冠狀病毒的基因體核糖核酸與核鞘蛋白之核糖核蛋白複合體,更有效抑制冠狀病毒之複製(圖3、4)6。冠狀病毒的感染是由病毒外套膜上棘蛋白(spike protein)與宿主細胞上特定受體(receptor)結合,例如,SARS CoV受體是人類 ACE2(Angiotensin-converting enzyme 2);MERS CoV受體是人類 DPP4 (Dipeptidyl peptidase 4);TGEV受體是豬 APN(aminopeptidase N);HCoV-OC43受體是人類 sialoglycan-based receptors;MHV受體是鼠 CEACAM1(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1);研究結果顯示,娃兒藤生物鹼與其衍生物對於多種不同受體之冠狀病毒皆能產生有效的抑制。以長遠來看,開發新穎廣效抑制冠狀病毒的藥物,才是因應這些對人類生命造成威脅的新興冠狀病毒之終極策略7。目前已有的娃兒藤生物鹼衍生物dbq33b先導化合物,值得進一步發展成為廣效冠狀病毒的治療用藥,以防範不時突發的新型冠狀病毒之流行。

參考文獻:

  1. Perlman S, Netland J. Coronaviruses post-SARS: update on replication and pathogenesis. Nat Rev Microbiol. 2009 Jun;7(6):439-50. https://doi.org/1038/nrmicro2147
  2. Yang CW, Lee YZ, Kang IJ, Barnard DL, Jan JT, Lin D, Huang CW, Yeh TK, Chao YS, Lee SJ. Identification of phenanthroindolizines and phenanthroquinolizidines as novel potent anti-coronaviral agents for porcine enteropathogenic coronavirus transmissible gastroenteritis virus and human severe acute respiratory syndrome coronavirus. Antiviral Res. 2010 Nov;88(2):160-8. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2010.08.009
  3. Lee YZ, Yang CW, Hsu HY, Qiu YQ, Yeh TK, Chang HY, Chao YS, Lee SJ. Synthesis and biological evaluation of tylophorine-derived dibenzoquinolines as orally active agents: exploration of the role of tylophorine e ring on biological activity. J Med Chem. 2012 Dec 13;55(23):10363-77. https://doi.org/10.1021/jm300705j
  4. Lee SJ, Yang CW, & Lee YZ (2013) United States Patent No. 8,440,649 B2.
  5. 李秀珠、楊政偉、李約志 (2014)中華民國專利號TW I430794 B
  6. Yang CW, Lee YZ, Hsu HY, Shih C, Chao YS, Chang HY, Lee SJ. Targeting Coronaviral Replication and Cellular JAK2 Mediated Dominant NF-κB Activation for Comprehensive and Ultimate Inhibition of Coronaviral Activity. Sci Rep. 2017 Jun 22;7(1):4105. https://doi: 10.1038/s41598-017-04203-9
  7. Zumla A, Chan JF, Azhar EI, Hui DS, Yuen KY. Coronaviruses – drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov. 2016 May;15(5):327-47. https://doi.org/1038/nrd.2015.37

文/圖:生技與藥物研究所李秀珠副研究員、楊政偉博士後研究員、李約志研究助理

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