本院首度發現琥珀酸在腫瘤微環境扮演關鍵角色


癌症長年盤踞我國十大死因第一名,癌症治療儼然成為重要的醫療課題。然而,儘管醫療技術日益進步,癌症治療仍然相當棘手,原因就在於癌細胞具有破壞周圍組織與改變癌細胞生長環境的能力,進而促使癌細胞生長與轉移,像是癌細胞可以透過釋放致癌因子,使原本應該對抗癌細胞的免疫巨噬細胞,反倒變成有助腫瘤生長的腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAM)。因此,若能鎖定癌細胞釋放的致癌因子,並阻斷當中的作用機制,對於癌症治療將是一大突破。

本院細胞及系統醫學研究所郭呈欽副研究員帶領研究團隊吳京穎博士後研究員等人,利用人類癌細胞株與腫瘤小鼠模型進行研究,發現癌細胞會釋放琥珀酸(succinate)到腫瘤微環境當中,並透過活化癌細胞膜上的琥珀酸受體(SUCNR1),將免疫巨噬細胞極化(polarization)成腫瘤相關巨噬細胞(TAM),進而助長腫瘤生長與轉移。研究團隊進一步與三軍總醫院黃才旺醫師與許育瑞醫師團隊共同合作,檢測非小細胞肺癌(NSCLC)患者檢體,發現患者血液中琥珀酸濃度比起正常人高出1.8倍,表示琥珀酸濃度與NSCLC的腫瘤發展具高度正相關。此項研究成果為全球首度發現血中琥珀酸可作為NSCLC疾病預防與臨床診斷的生物標記(biomarker),可望提供癌症治療在臨床策略與新藥研發帶來新方向。研究成果於今(2020)年1月刊登於國際權威期刊《Molecular Cell》。

腫瘤微環境,指的是腫瘤細胞存在的周圍環境,包含周圍的血管、免疫細胞等。一般而言,癌細胞會在腫瘤微環境中釋放可溶性分子,同時也會透過影響周圍的免疫細胞來試圖打造適合癌細胞生長的環境。在腫瘤微環境裡,免疫巨噬細胞是主要的細胞群,也是常被癌細胞鎖定的對象。

研究團隊以比較代謝體學(Comparative metabolomics)分析不同癌細胞株的培養液,發現癌細胞(包括肺癌、乳癌、前列腺癌與大腸癌)會釋放琥珀酸至腫瘤微環境,透過活化琥珀酸受體與下游PI3K/HIF-1α途徑傳遞信號,將免疫巨噬細胞極化為腫瘤相關巨噬細胞,助長癌細胞的生長與轉移。郭博士表示,透過琥珀酸受體剔除細胞株與動物實驗證實,背後的作用機制即是琥珀酸藉由活化琥珀酸受體來促使免疫巨噬細胞極化成腫瘤相關巨噬細胞。研究進一步分析,共同培養癌細胞與巨噬細胞後發現,受琥珀酸誘導極化的巨噬細胞具有助長癌細胞遷移的能力;同時在注射琥珀酸的腫瘤小鼠模型中,亦發現琥珀酸會增加腫瘤微環境中的腫瘤相關巨噬細胞,而且癌細胞轉移的現象也更為明顯。上述分析結果皆顯示,琥珀酸在癌細胞生長與轉移的腫瘤微環境中扮演重要角色。

同時,研究團隊進行臨床數據分析,針對NSCLC臨床檢體,比較肺癌患者與健康民眾的血中琥珀酸濃度,發現肺癌患者的血中琥珀酸濃度較高,而透過AUROC統計分析方法,亦顯示血中琥珀酸與肺癌生長發展具有高度鑑別度,代表血中琥珀酸濃度將可作為診斷肺癌發展進程的生物分子標記。

郭博士表示,透過解開琥珀酸在腫瘤微環境的關鍵機制,有助於未來開發癌症醫療的生物標記檢測套組以及抗癌單株抗體的標靶藥物。目前,研究團隊已發展出抗琥珀酸單株抗體,並在腫瘤小鼠實驗中證實,抗琥珀酸單株抗體能夠有效抑制腫瘤相關巨噬細胞的生成與癌細胞的轉移,進而提高腫瘤小鼠的存活率。目前「血清琥珀酸作為癌症診斷生物標誌物和抗琥珀酸單株抗體用於癌症治療」這項研究成果正在申請美國臨時專利,相信未來將能為國內開發癌症藥物與醫療策略帶來新方向。

研究論文全文之網址: https:www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276519308019?via%3Dihub

文:細胞及系統醫學研究所郭呈欽副研究員、秘書室吳嘉華/圖:細胞及系統醫學研究所吳京穎博士後研究員

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