雙特異去磷酸脢22(DUSP22): 負面調控攝護腺癌化訊息路徑的新穎分子


本院免疫醫學研究中心林文傑助研究員研究團隊發現,雙特異去磷酸脢22(DUSP22)在攝護腺癌演變上,扮演負面調控關鍵癌化訊息路徑的角色。由於攝護腺癌一直是西方國家男性癌症排名首位,其致死率一直高居第4位;台灣在過去十年攝護腺癌罹患率亦緩緩上升,現居男性癌症排名第4位,顯示攝護腺癌在未來將逐漸成為台灣年長男性主要的健康問題。因此,林文傑助研究員首先利用生物資訊分析技術研究各個DUSP與不同腫瘤之間(TCGA)的臨床相關性,意外發現,DUSP22基因表現下調與攝護腺癌患者的低預後存活有正面相關,且在攝護腺癌患者組織表現數據中(NCBI Gene Expression Omnibus, GEO)亦發現DUSP22基因表現在癌組織顯著降低,同時比較攝護腺腫瘤轉殖鼠(TRAMP)的攝護腺腫瘤與正常攝護腺組織進行組織免疫化學染色發現,當攝護腺上皮逐漸進入癌化時,在攝護腺上皮内贅瘤(prostatic intraepithelial neoplasia, PIN)組織形成時,DUSP22蛋白的表現量較正常攝護腺上皮組織顯著為低,當攝護腺上皮内贅瘤最後轉變成低分化的惡性攝護腺腫瘤(poorly-differentiated prostate carcinoma)時,幾乎已經看不到DUSP22蛋白表現,顯示出DUSP22的表現量或功能可能與攝護腺癌化過程有負相關的調控關係。因此,研究團隊開始專注研究DUSP22於攝護腺癌中扮演的角色與調控機制。

首先,利用研究用腫瘤蛋白抗體微陣列篩選出DUSP22下游控制的分子,意外發現DUSP22主要下調攝護腺專一抗原(PSA)蛋白的表現,且研究數據顯示DUSP22透過去磷酸化的活性以抑制PSA,由於PSA的表現主要是受男性荷爾蒙受體(androgen receptor, AR)調控,而臨床治療攝護腺癌主要就是利用去荷爾蒙治療(androgen deprivation therapy, ADT)抑制男性荷爾蒙受體活性,使攝護腺癌細胞無法受到男性荷爾蒙的支持而死亡。研究結果支持DUSP22會透過去磷酸化負面控制男性荷爾蒙受體活性的假說,顯示DUSP22是一種可調控男性荷爾蒙受體的新穎去磷酸脢, DUSP22透過男性荷爾蒙受體蛋白互動與在受體蛋白上的酪氨酸537(Tyr 537)位點去磷酸化作用,以降低男性荷爾蒙受體的活性,這表示如果DUSP22一旦在攝護腺癌細胞失去活性或呈低表現時,可能會引起男性荷爾蒙受體磷酸化上升呈現異常活化,而研究團隊推測導致異常活化的關鍵因素可能是會對男性荷爾蒙受體磷酸化的上游蛋白磷酸激脢,而該磷酸激脢也有可能受DUSP22調控。

接著,研究團隊利用磷酸化激脢蛋白抗體微陣列篩選受DUSP22去磷酸化調控的上游標靶發現,表皮生長因子受體(EGFR)是DUSP22在攝護腺癌細胞中主要的調控對象,且更重要的是過去文獻顯示,EGFR會透過磷酸化來造成男性荷爾蒙受體不受荷爾蒙刺激就會異常的活化,導致攝護腺癌患者接受去荷爾蒙治療失敗。因此,研究團隊推測在正常情況下,DUSP22可能在EGFR下游路徑扮演負面回饋抑制的重要角色,在表皮生長因子訊息傳導結束時,透過去磷酸化的調節以降低表皮生長因子受體本身磷酸激脢的活性,同時研究團隊也發現,除了EGFR之外,DUSP22也調控下游的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK1/2),顯示該去磷酸脢在攝護腺癌細胞裡的多重負面調控角色與重要性。

總結過去以攝護腺癌實驗模式研究去磷酸脢發現,大多研究聚焦於一個具雙特異去磷酸脢活性的腫瘤抑制基因:PTEN(Phosphatase and tensin homolog),因為攝護腺癌患者中,有20-30%的患者都具有PTEN基因的突變與變異,因此PTEN突變後的喪失功能具有相當積極的臨床意義;但是,PTEN分子機制完全與DUSP22不同,PTEN在攝護腺癌細胞內,透過誘發男性荷爾蒙受體蛋白降解下調進而負面調控男性荷爾蒙受體,而DUSP22主要是透過去磷酸化男性荷爾蒙受體。換句話說,PTEN主要是負面調控蛋白質基酶B型(Akt),而DUSP22的抑制對象主要是針對絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK1/2),況且實驗數據顯示DUSP22不會調控蛋白質基酶B型。所以研究團隊主要的研究是找出DUSP22在EGFR下游到絲裂原活化蛋白激酶與男性荷爾蒙受體傳導路徑扮演負面調控的分子機制,而此項研究的臨床意義在於攝護腺癌患者如有DUSP22低表現或是失活時,可能會引起EGFR異常活化,接連導致下游男性荷爾蒙受體與絲裂原活化蛋白激酶持續活化,有可能使讓攝護腺癌細胞更加惡化,並對去男性荷爾蒙治療產生抗藥性。因此,該類患者可能可以考慮合併治療(同時針對EGFR的抑制劑與男性荷爾蒙受體阻斷)才可能有效控制癌症不會繼續惡化。目前,研究團隊成功建立前臨床DUSP22基因剔除攝護腺腫瘤老鼠模式,可以幫助研究團隊在未來更瞭解DUSP22在活體攝護腺腫瘤發生、轉移以及腫瘤微環境中的角色,從精準醫學應用的角度利用DUSP22幫助臨床醫師能更準確掌握攝護腺癌患者的病情,提供更有效的治療方式。該研究論文已發表於國際期刊 FASEB Journal (doi.org/10.1096/fj.201802558RR)。

文/圖:免疫醫學中心林文傑助研究員

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