細胞及系統醫學研究所郭呈欽副研究員升等為研究員

本院細胞及系統醫學研究所郭呈欽博士自2020年4月起升等為研究員。

郭呈欽博士於2001年取得中央研究院、國家衛生研究院與國防醫學院合辦生命科學博士學位,之後以國防役身份加入中央研究院農業生物科技研究中心進行博士後研究工作,於2007年起擔任本院心血管及血液醫學研究中心(2008年整合為細胞及系統醫學研究所)專任助研究員,2013年升等為副研究員。

郭博士主要研究主題為探討發炎反應與疾病和健康問題,有三大方向:

類鐸受體於動脈硬化研究成果
類鐸受體(toll-like receptors, TLR)免疫系統的活化機制研究中,郭博士研究團隊利用高脂飼料小鼠模式,觀察小鼠動脈平滑肌細胞,探討類鐸受體(TLR2和4)在動脈硬化中所扮演的角色。研究團隊發現,平滑肌細胞的發炎反應與遷移是造成動脈硬化的主因之一。經由細胞遷移實驗與酵素免疫分析法實驗發現, TLR2和4的活化會使平滑肌細胞釋放大量細胞激素6(IL-6),並誘導平滑肌細胞遷移;而利用抗體中和IL-6的功能,則可抑制TLR2和4所誘導的細胞遷移。另外,剔除TLR2的平滑肌細胞,則不會受到TLR2配體的刺激而有細胞遷移以及IL-6釋放增加的現象,進一步證實TLR2和4透過IL-6調控平滑肌細胞遷移將造成動脈硬化。為了更詳盡地探討TLR2與4的機制,郭博士研究團隊利用短干擾核糖核酸(siRNA)抑制環磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP response element-binding protein, CREB)表現發現,IL-6與細胞遷移皆受到抑制。在活化TLR4的情況下,研究團隊更進一步發現,細胞外基質底物反應蛋白(F-spondin)在平滑肌細胞中的表現量會增加,且F-spondin siRNA會降低CREB的磷酸化與IL-6的表現量。更重要的是,F-spondin在小鼠動脈硬化斑塊中的表現高於正常的血管組織。TLR2和4在動脈硬化形成中扮演很重要的調控者,藉由CREB調控IL-6進而影響平滑肌細胞遷移,且在TLR4活化下,亦發現活化的CREB以及所增加的IL-6產量會受到F-spondin的調控,活化平滑肌細胞遷移。相關研究成果皆已發表於國際期刊,或許可成為未來治療動脈硬化的可能標的。

運用5-甲氧基色胺酸(5-MTP)衍生化合物,發展抗發炎與抗癌新藥
許多現代疾病與發炎代謝失衡有關,郭博士將研究方向擴展到炎症代謝的調控。經由與本院伍焜玉院士合作,使用比較代謝體學分析並結合分子細胞生化方法和動物模型以確定生理代謝物和發炎疾病(如全身性炎症和癌症)之間的病理生理相關性。研究發現,內皮細胞與纖維母細胞會製造5-甲氧基色胺酸(5-MTP)控制體內巨噬細胞(macrophage)之活性,降低其細胞激素/趨化因子(cytokine/chemokine)的生成,抑制全身性發炎。除此之外,5-MTP亦可抑制癌細胞的COX-2表達,降低癌細胞成長以及轉移。

5-MTP為人體中自然生成的一種色胺酸代謝產物,對人體不具毒性,並具有抗發炎、抗心血管疾病與抗癌效果;相關研究結果已發表於國際期刊如PNASCirculation Research和Journal of Biological Chemistry。研究團隊積極運用5-MTP作為基礎先導化合物,合成多種具有抗發炎效力的5-MTP衍生化合物。目前已完成5-MTP衍生物的新藥開發、細胞與動物對抗發炎的確效實驗,以及初步的細胞與動物毒理、藥理試驗,並已獲得台灣專利以及進行多國專利布局。該研發也榮獲第15與16屆「國家新創獎」的肯定。

血中琥珀酸可作為非小細胞肺癌疾病預防與臨床診斷的生物標記
代謝在癌症中的重要性已成為近年新興主題。腫瘤細胞在其微環境中釋放可溶性分子影響其生長、存活和轉移,並也影響周圍細胞以增進腫瘤成長。郭博士團隊利用人類癌細胞株與腫瘤小鼠模型進行研究發現,癌細胞會釋放琥珀酸(succinate)至腫瘤微環境中,並透過活化癌細胞膜上的琥珀酸受體(SUCNR1),將免疫巨噬細胞極化(polarization)成腫瘤相關巨噬細胞(TAM),進而助長腫瘤生長與轉移。針對非小細胞肺癌(NSCLC)患者檢體進行檢測,發現患者血液中琥珀酸濃度較正常人高1.8倍,表示琥珀酸濃度與非小細胞肺癌的腫瘤發展具高度正相關。此項研究成果為全球首度發現血中琥珀酸可作為非小細胞肺癌疾病預防與臨床診斷的生物標記(biomarker),可望提供癌症治療在臨床策略與新藥研發帶來新方向。此結果為國際癌症代謝研究上最重要發現,並刊登於國際權威期刊Molecular Cell

未來方向
現代疾病與發炎代謝失衡有關。因此,郭博士團隊將持續探討炎症代謝的調控機制,並同時與醫院合作,進一步驗證在臨床醫學上的相關性與重要性。郭博士團隊正持續進行以下研究:1. 鑑定新的代謝物作為炎性疾病的治療靶標。2. 心血管代謝。3. 腫瘤免疫微環境中的代謝。

文:編輯中心整理;審校:細胞及系統醫學研究所郭呈欽研究員;圖:編輯中心

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