第2型糖尿病合併非酒精性脂肪肝病/肝炎之SGLT2 抑制劑發展概況

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指因肥胖或是代謝疾病等非酒精性因素所導致的慢性肝臟疾病,初期表現為單純性的肝脂肪堆積(steatosis),當進展至肝細胞損傷的非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)階段時,將可能導致肝硬化或肝衰竭,最後可能演變成肝癌。

非酒精性脂肪肝病常見於糖尿病族群,彼此間存在共同的病理因子是胰島素抗性(insulin resistance),是病程發展至非酒精性脂肪肝炎的高危險族群,許多糖尿病用藥也因此評估可用於非酒精性脂肪肝病/肝炎的治療;排糖藥SGLT2抑制劑也包括其中。SGLT2抑制劑藉由抑制腎臟的SGLT2對葡萄糖的再吸收,使其隨尿液排除體外,達到降低血糖的作用,同時還有減重、保護心血管與改善胰島素抗性等效果,這些特點與非酒精性脂肪肝病的改善息息相關。以下就台灣上市的SGLT2抑制劑對第2型糖尿病合併非酒精性脂肪肝病/肝炎患者除預期降糖減重效果外,簡單介紹於肝臟的影響。

Canagliflozin是第一個獲美國食品藥物管理局(FDA)核准用於治療第2型糖尿病的SGLT2抑制劑 (2013年3月)。一項上市後的觀察研究(post marketing observational study)結果顯示,31位併有非酒精性脂肪肝病的糖尿病受試者,在每天接受100 mg canagliflozin治療6個月後(調整其他口服降糖藥或胰島素劑量以維持血糖目標),肝功能指數均有顯著改善:丙氨酸轉胺酶(alanine aminotransferase, ALT)平均降低36 U/L、天門冬胺酸轉胺酶(aspartate transaminase, AST)平均降低19 U/L、γ-麩胺醯氨轉酸酶(γ-glutamyl transferase, γGT)則是降低5.87 U/L,以及鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)平均降低1.68 U/L[1]。另一項為期12個月的前瞻性(prospective)、開放性(open-label)、非隨機(non-randomized)單組(single-arm)研究,有20位併有非酒精性脂肪肝病的糖尿病受試者每天服用100 mg canagliflozin,在6個月與12個月後,肝臟脂肪分數(hepatic fat fraction)分別自基線(baseline)的17.6 ± 7.5%降至12.0 ± 4.6%和12.1 ± 6.1%[2]。此外,在一項為期12週、針對10位併有非酒精性脂肪肝炎(肝臟纖維化階段1至3期)的糖尿病受試者的單組探索性研究結果顯示,每天服用100 mg canagliflozin可有效降低患者的ALT,自99.1 U/L降至75.2 U/L,同時AST(69.9 U/L → 52.3 U/L)、纖維化-4指數(fibrosis-4 index,2.077 → 1.602)與FM-纖維指數(FM-fibro index,0.545 → 0.491)皆有改善。另外,相較於肝臟纖維化階段2/3期的受試者,ALT降低程度在肝臟纖維化階段1期患者身上更為顯著[3]

Dapagliflozin是第二個獲美國FDA核准的SGLT2抑制劑(2014年1月)。在一項為期24週的隨機、開放性、活性藥物對照(active-controlled)試驗中,相較於對照組(24位),33位併有非酒精性脂肪肝病的糖尿病患者在每天接受5 mg dapagliflozin治療後,肝臟脂肪可控衰減參數(controlled attenuation parameter, CAP)顯著降低(314 ± 61 dB/m → 290 ± 73 dB/m);在肝臟實質硬度檢測(liver stiffness measurement, LSM)方面,也有降低趨勢,自9.49 ± 6.05 kPa降至8.01 ± 5.78 kPa,其中14位有顯著肝纖維化(LS ≥ 8 kPa)患者的LSM 自14.7 ± 5.7 kPa 明顯降低至11.0 ± 7.3 kPa[4]。在另一項為期12週的雙盲(double-blind)、隨機、安慰劑對照(placebo-controlled)臨床II期試驗中(A Study to Investigate Effects of Omega-3 Carboxylic Acids and Dapagliflozin on Liver Fat Content in Diabetic Patients(EFFECT-II trial), NCT02279407),84位併有糖尿病的非酒精性脂肪肝病受試者被分為4個組別:口服10 mg dapagliflozin(21位)、4 g omega-3 carboxylic acids(OM-3CA)(20位)、dapagliflozin + OM-3CA(22位)以及安慰劑組(21位);結果顯示,3個治療組別的肝臟質子密度脂肪分數(proton density fat fraction, PDFF)均較基線明顯降低(相對變化:dapagliflozin, -13%; OM-3CA, -15%; dapagliflozin + OM-3CA, -21%),但是若相較於對照組,只有dapagliflozin + OM-3CA組別具降低肝臟質子密度脂肪分數與肝臟總脂肪量(total liver fat volume)效果。再者,單獨服用dapagliflozin組別具降低肝細胞損傷生物標誌(ALT、AST、gGT、細胞角質蛋白(cytokeratin)18-M30/18-M65以及血漿成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF21))水平效果[5]。另外,在一項為期24週的單組、非隨機、開放性研究中,11位合併糖尿病與非酒精性脂肪肝炎的受試者在每天服用5 mg dapagliflozin的結果顯示,ALT、AST、鐵蛋白(ferritin)和7S第四型膠原蛋白(Type IV collagen 7S)均有顯著改善[6]

Empagliflozin是在2014年8月獲美國FDA核准用於治療第2型糖尿病的SGLT2抑制劑,是目前唯一證實具降低心血管死亡風險的排糖藥。於一項為期20週、包括50位合併糖尿病與非酒精性脂肪肝病受試者的E-LIFT(Effect of Empagliflozin on Liver Fat Content in Patients With Type 2 Diabetes, NCT02686476)試驗中,在標準糖尿病藥物治療的條件下,每天接受10 mg empagliflozin的患者透過核磁共振成像質子密度脂肪分數(magnetic resonance imaging proton density fat fraction, MRI-PDFF)評估,結果顯示患者肝臟脂肪含量平均由16.2%降至11.3%,相較於安慰劑組(16.4% → 15.6%)具顯著降低效果,同時受試者的肝功能ALT也有明顯改善[7]。在另一項研究者發起(investigator-initiated)單組開放性前導研究(pilot study)的臨床IV期試驗中(NCT02964715),9位合併糖尿病與非酒精性脂肪肝炎的受試者在每天接受25 mg empagliflozin 24週後,與先前48週臨床試驗的安慰劑組比較組織學結果,發現肝脂肪堆積(67% vs. 26%)、球囊擴張(ballooning)(78% vs. 34%)與纖維化(fibrosis)(44% vs. 6%)均有顯著改善[8]

初步試驗結果證實,SGLT2抑制劑對第2型糖尿病合併非酒精性脂肪肝病/肝炎患者除了降低血糖外,亦具有改善肝功能、降低肝臟脂肪或改善肝纖維化等效果;其安全性、長期療效以及使用時機仍需後續臨床試驗的深入探究。

參考文獻:

  1. A.; Agrawal, P.K.; Doneria, J.; Nigam, A. Effects of canagliflozin on abnormal liver function tests in patients of type 2 diabetes with non-alcoholic fatty liver disease. J. Assoc. Physicians India. 2018, 66, 62-66.
  2. Inoue, M.; Hayashi, A.; Taguchi, T.; Arai, R.; Sasaki, S.; Takano, K.; Inoue, Y.; Shichiri, M. Effects of canagliflozin on body composition and hepatic fat content in type 2 diabetes patients with non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Investig. 2019, 10, 1004-1011.
  3. Seko, Y.; Nishikawa, T.; Umemura, A.; Yamaguchi, K.; Moriguchi, M.; Yasui, K.; Kimura, M.; Iijima, H.; Hashimoto, T.; Sumida, Y.; Okanoue, T.; Itoh, Y. Efficacy and safety of canagliflozin in type 2 diabetes mellitus patients with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis classified as stage 1–3 fibrosis. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2018, 11, 835-843.
  4. Shimizu, M.; Suzuki, K.; Kato, K.; Jojima, T.; Iijima, T.; Murohisa, T.; Iijima, M.; Takekawa, H.; Usui, I.; Hiraishi, H.; Aso, Y. Evaluation of the effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on hepatic steatosis and fibrosis by transient elastography in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Obes. Metab. 2019, 21, 285-292.
  5. Eriksson, J.W.; Lundkvist, P.; Jansson, P.A.; Johansson, L.; Kvarnström, M.; Moris, L.; Miliotis, T.; Forsberg, G.B.; Risérus, U.; Lind, L.; Oscarsson, J. Effects of dapagliflozin and n-3 carboxylic acids on non-alcoholic fatty liver disease in people with type 2 diabetes: a double-blind randomized placebo-controlled study. Diabetologia 2018, 61, 1923-1934.
  6. Tobita, H.; Sato, S.; Miyake, T.; Ishihara, S.; Kinoshita, Y. Effects of dapagliflozin on body composition and liver tests in patients with nonalcoholic steatohepatitis associated with Type 2 diabetes mellitus: a prospective, open-label, uncontrolled study. Ther. Res. 2017, 87, 13-19.
  7. Kuchay, M.S.; Krishan, S.; Mishra, S.K.; Farooqui, K.J.; Singh, M.K.; Wasir, J.S.; Bansal, B.; Kaur, P.; Jevalikar, G.; Gill, H.K.; Choudhary, N.S.; Mithal A. Effect of empagliflozin on liver fat in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial (E-LIFT Trial). Diabetes Care 2018, 41, 1801–1808.
  8. Lai, L. L.; Vethakkan, S.R.; Nik Mustapha, N.R.; Mahadeva, S.; Chan, W.K. Empagliflozin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes mellitus. Dis. Sci. 2020, 65, 623-631.

文/圖:生技與藥物研究所李靜琪副研究員

 

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