Notch-Hes1訊息途徑調控啟動毛囊生長開關與維持毛囊幹細胞的自我更新

頭髮是一個人的重要門面之一,由於遺傳、壓力、飲食、環境等因素的影響,導致人們落髮的比例上升,近年來具有禿頭困擾的患者更有年輕化的趨勢。成人毛囊(hair follicles)是藉由毛囊幹細胞(HFSCs)重複循環於衰退期(catagen)、休眠期(telogen)、生長期(anagen)以維持毛髮數量的恆定。在毛髮生長期間,毛囊的前驅細胞(Hair germ cells)和幹細胞(Bulge cells)會受活化以維持毛囊生長。然而,目前毛髮生長起始的觸發和毛囊幹細胞的維持機制並未完全被瞭解。

本院細胞及系統醫學研究所楊良棟副研究員團隊,藉由剔除小鼠表皮內的Hes1基因 (一個主要的Notch下游轉錄抑制子),用以研究探討毛囊週期的調控機制。實驗結果發現在生長期初期,Hes1基因的表現會在毛囊前驅細胞和毛囊幹細胞位置中增加,而Hes1基因剔除會使小鼠毛髮的起始生長延遲,但毛髮週期的進程正常。進一步研究發現,Hes1基因剔除會致使前驅細胞生長期延遲啟動,縮短毛囊生長期,造成髮幹長度變短(圖1)。


圖1:剔除小鼠皮膚表皮Hes1基因導致毛髮生長延遲

值得注意的是,在重複拔毛使毛髮新生的實驗下,Hes1基因的剔除會導致小鼠毛髮再生能力受損 ,而毛囊幹細胞也逐漸減少(圖2)。另一方面,在毛囊幹細胞的微陣列基因分析中發現,於毛囊生長期起始(anagen initiation)過程中,Hes1會調節Sonic Hedgehog(Shh)的訊息傳遞。在毛囊啟動生長期時,Shh訊息傳遞扮演擴增毛囊的前驅細胞(Hair germ cells)和幹細胞(Bulge cells)的重要角色。而Shh訊息傳遞需要一種細胞的胞器—纖毛,以及Smoothened(一個主要的Shh下游訊息傳遞蛋白)於纖毛中累積。於是研究團隊在初代角質細胞中證明,Hes1基因剔除後,纖毛生成(ciliogenesis)具有缺陷,以及添加Shh處理後,Smoothened在纖毛內無法累積。進一步在重複拔毛使毛髮新生的過程中短暫給予Smoothened agonist(SAG)增強Shh的訊息傳遞,則可以挽回毛囊生長期起始與毛囊幹細胞的自我更新(HFSC self‐renewal)能力。


圖2:在多次拔除小鼠背部毛髮使重新生長的實驗下,Hes1基因剔除小鼠毛髮再生能力受損

此研究揭示了Notch/Hes1和Shh訊息傳遞之間的潛在聯繫,其中,Hes1在毛髮生長期起始時增強Shh信號傳導功能,該功能提供足夠的訊息強度來擴展毛囊前驅細胞和補充毛囊幹細胞,以維持毛髮週期恆定(圖3)。


圖3:Hes1在生長期開始時增強了Shh信號傳導,從而提供足夠的信號傳導強度擴展毛髮並補充毛囊幹細胞,以維持毛髮循環

楊博士研究團隊證明,Hes1基因在調控啟動毛囊生長開關與維持毛囊幹細胞的自我更新中,扮演重要角色,因此,Notch-Hes1其訊息途徑相關蛋白在對於預防和改善落髮中,具有藥物開發的潛力與應用。相關研究成果已發表於Stem Cells期刊(2020 Feb; 38(2):301–314)。

文/圖:細胞及系統醫學研究所楊良棟副研究員、孫維政研究助理

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