血中D型胺基酸氧化酶與中風後失智症之相關研究

中風是血管性失智症與阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)的危險因子,患者中風後26週內會逐漸恢復功能,然而存活者常伴隨一些失能現象;除了急性神經元損傷的後遺症外,首次中風與復發性中風之一年的「中風後失智症」(post-stroke dementia, PSD)發生率分別為10%與30%。儘管慢性中風患者罹患PSD的風險很高,但目前臨床並沒有PSD的有效生物標記。因為失智症會造成中風病患日常生活功能下降,並造成後續照護負擔,因此若能有效早期偵測PSD,可以提早預防與應變。

已有研究指出,PSD涉及續發性退化,包括:神經元死亡、神經軸索退化、發炎、神經膠樣變性等,這些續發性退化導致瓦氏退化現象(Wallerian degeneration)、皮質萎縮、腦白質病變(white matter hyperintensities, WMHs)或腔隙,上述續發性退化已視為血管性腦損傷與認知障礙等神經成像的生物標記;然而尚無法確定這些指標對預測PSD的效果,而一些血液生物標記應用於臨床PSD患者時,仍有其特異性與敏感性的限制。

D型胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase, DAO)是一種廣泛分布於中樞神經系統的黃素(FAD)依賴性酵素,DAO會氧化D型胺基酸,過程中會產生具神經毒性的過氧化氫並導致神經退化。由於缺血性損傷會引發神經元中的過氧化物酶體生物源,中風後DAO的表達也可能受到調節。本院神經及精神醫學研究中心劉玉麗研究員與林口長庚紀念醫院失智症中心陳怡君醫師合作,研究團隊量測與分析中風後血漿DAO濃度,並進一步探討是否可為PSD的生物標記。

此項研究所分析的受試者包括20位PSD患者、53位中風後無失智症患者(post-stroke without dementia, PSNoD),以及71位年齡和性別相匹配的健康對照者(無中風、無神經退行性疾​​病、無明顯的臨床疾病或癌症病史者,normal controls, NC)。受試者平均年齡為64歲,其中71%為男性;PSD組較PSNoD組與NC組年長;與NC組相較,PSD組與PSNoD組之高血壓與糖尿病發生率較高、腎絲球過濾率(eGFRs)較低;PSD組與PSNoD組之平均總WMH評分無明顯差異。

有關血漿DAO濃度檢測結果,中風患者的血漿DAO濃度較NC組高;校正年齡、性別與eGFR(圖1)或年齡和性別(補充圖1)後,血漿DAO濃度為PSD > PSNoD > NC 。單變項迴歸分析結果顯示,血漿DAO濃度隨年齡、高血壓的增加而升高,但血漿DAO濃度高則eGFR較低。以多變項迴歸分析探討干擾因子後發現,PSD組與PSNoD組之血漿DAO濃度差異不受年齡、性別、中風後的時間、腎功能或高血壓的影響,DAO也許可視為PSD的獨立標記。

DAO在中風後的改變中扮演雙重角色。首先,DAO催化D型絲胺酸為有毒代謝物,導致氧化壓力反應,從而干擾中風的恢復;其次,D型絲胺酸代謝物會調節神經元突觸中甲基天門冬酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體反應,影響神經元存活與突觸可塑性。此研究結果說明,末梢DAO濃度的升高與慢性中風患者的失智狀態有關,然而仍需要更多不同種族的患者進行進一步研究,以確認末梢血漿DAO是PSD的生物標記。總之,此研究證明中風後認知障礙患者的血漿DAO濃度升高,因此建議以血漿DAO濃度、神經影像學與臨床表現作為診斷PSD的生物標記。此論文已刊登於Frontiers in Neurology(2019; 10)。

文:編輯中心陳筱蕾整理;審校:神經及精神醫學研究中心劉玉麗研究員、林口長庚紀念醫院失智症中心陳怡君醫師

Comments are closed.