發現癌細胞代謝調控可抑制乳癌轉移—治療三陰性乳癌新策略
Transketolase regulates the metabolic switch to control breast cancer cell metastasis via the α-ketoglutarate signaling pathway

依據衛生福利部2017年國人死因統計,乳癌持續蟬聯國內婦女癌症發生率第1位。本院分子與基因醫學研究所名譽研究員暨中國醫藥大學副校長王陸海院士及中國醫藥大學曾建偉博士研究團隊與台大醫院乳房醫學中心張金堅教授及郭文宏醫師合作,在科技部與本院長期共同支持下,發現癌細胞生長相關因子「轉酮醇酶(transketolase, TKT)」調控葡萄糖糖解代謝與有氧呼吸代謝的動態平衡,會影響三陰性乳癌細胞生長與轉移能力,此突破性發現為乳癌治療,特別是目前最難治療的三陰性乳癌(TNBC),提供了新策略方向。研究成果刊登於今年6月腫瘤學領域的權威期刊《癌症研究(Cancer Research)》。

新陳代謝變異是促進癌症進展的重要因素。正常細胞在代謝時,重要的能量來源—葡萄糖透過二種代謝途徑來產生能量,絕大部分(80%)透過粒線體的有氧呼吸途徑,只有一小部分透過無氧的葡萄糖糖解代謝產生能量;癌細胞正好相反。由於對能量的快速需求,癌細胞驅動了葡萄糖代謝機制的重塑,使葡萄糖糖解代謝的途徑比例增加到85%,只有5%左右透過粒線體的有氧呼吸途徑。這種現象被稱作瓦氏效應(Warburg effect),這種葡萄糖代謝現象,幾乎存在於所有腫瘤細胞,而癌細胞也成癮於這種快速產生能源的糖解代謝途徑。

研究團隊發現,TKT隨著腫瘤的生長而增加,而且在乳癌患者有顯著的高度表現,特別在三陰性乳癌患者中表現最高。研究團隊進一步鑑定出TKT在乳癌轉移至淋巴腺的患者中的表現比沒有發生轉移的患者為高。且根據臨床資料分析顯示(台大醫院檢體與Oncomine資料庫),具有TKT高表現的乳癌患者有較差的五年存活率。研究團隊利用小型核醣核酸干擾片段(siRNA)的方法減少TKT的表現後,發現其相關代謝物α-酮戊二酸(α-KG)在癌細胞裡被提升了。

研究團隊推論,此現象與癌細胞代謝有關連,並推測如果能迴轉此種代謝途徑,將會影響癌細胞生長。進一步研究發現,減少TKT或添加其代謝物α-KG到癌細胞後,可以抑制乳癌細胞的葡萄糖糖解代謝途徑而增加有氧呼吸代謝途徑,也就是讓乳癌細胞的葡萄糖代謝狀態趨向於正常細胞,進而抑制乳癌細胞的生長和侵襲能力。團隊進一步利用三陰性乳癌細胞在老鼠致癌模型證實,抑制癌細胞的TKT或注射α-KG到帶有腫瘤的老鼠,可以有效地抑制乳癌的生長以及淋巴腺和肺部的轉移。

基於上述發現,研究團隊進一步利用TKT的抑制劑oxythiamine和目前乳癌—特別是三陰性乳癌—臨床治療的第一線化療藥物doxorubicin及docetaxel結合使用在體外及老鼠模型,測試抑制癌細胞的效果,發現oxythiamine單獨使用可抑制三陰性乳癌細胞生長和轉移,尤其是和上述化療藥物結合使用,能夠加強抑制三陰性乳癌細胞的生長和轉移效果。

王陸海院士研究團隊證實,降低轉酮醇酶(TKT)或添加抑癌代謝物α-酮戊二酸(α-KG)後,可以讓乳癌細胞對葡萄糖的攝取和代謝趨向正常細胞,透過粒線體進行有氧呼吸的正常葡萄糖代謝運作,得以減緩乳癌細胞的生長與轉移。因為增強葡萄糖的攝取和糖解代謝途徑幾乎是所有腫瘤細胞成癮的偏好,此研究發現的抗癌策略,不僅可應用於乳癌治療,更可望應用在乳癌之外的其他癌症。

《文/圖:中國醫藥大學曾建偉博士後研究員、分子與基因醫學研究所王陸海名譽研究員》

Comments are closed.