藥物吸濕特性鑑定
Characterization of hygroscopicity in pharmaceutical solids

吸濕性(hygroscopicity)是藥物的重要特性之一,藥物由環境中吸附水分的性質,稱為藥物的吸濕性。根據《美國藥典通則〈1241〉Water-solid interactions in pharmaceutical systems》,當水分子積蓄於固體的表面或介面稱為吸附(adsorption),而當水分子擴散到固體內部的行為稱為吸收(absorption),當吸收與吸附作用同時存在時,通常稱之為吸著作用(sorption)。

水分是影響藥物固體製劑安定性的重要因素,不同的藥物或劑型可表現出不同現象,活性原料藥的溶劑或水合狀態可能對製劑安定性造成影響,製劑中除活性原料藥可能具有吸濕性外,賦形劑(包括:崩散劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等)也可能吸濕,並可能引起製劑結塊、降低流動性、潮解、晶型改變等,進而引起顏色變化、有效成分降低,吸濕後製劑可能會氧化、水解、發霉,導致安定性降低。

藥物吸濕性可以提供包括:賦形劑選擇、生產製程操作參數、包裝材質選擇等方面的參考資訊。通常在藥物早期的預配方研究(pre-formulation study)時會鑑定吸濕性特性,瞭解在何種相對溼度範圍下,藥物具有可接受的安定性。

吸濕性的評估及分類</font >
水分吸附分析通常用於評估不同晶型及鹽類水分吸收的特性,用於確認在何種相對濕度範圍下,可以達到安定性的要求。Callahan等人在1982年依據不同相對濕度的水分吸收量及吸收速率,對賦形劑的水分含量,提出4種吸濕性(hygroscopicity)分類,包括:不吸濕(non-hygroscopic)、輕度吸濕(slightly hygroscopic)、中度吸濕(moderately hygroscopic)及非常吸濕(very hygroscopic)[1],分類方法詳述於表1。《歐洲藥典(European pharmacopoeia)》採取另一種較簡單的定義方式,量測在25°C / 80% RH環境下儲存24小時的水分吸附量,並根據水分吸附量分為三大類,水分吸附量在0.2至2%為輕度吸濕、2至15%為吸濕及大於15%為非常吸濕[2]


由於上述二種吸濕性定義在使用上具有限制性,提供的資訊無法滿足藥物在製程操作上的需求,比如:活性原料藥的製程應用或是包裝方式的選擇參考等方面,因此Newman等人發展了一個針對活性原料藥水分評估流程圖(圖1),提出對活性原料藥的吸濕性進行系統性評估的方法,根據在不同相對濕度下得到的水分吸附及脫附的數據,提供一個在製程上應該如何應用固體藥物的準則與參考[3]。另外,也有研究提出採用動態水分蒸氣吸附分析法,依據25°C / 80% RH的水分吸附量,並採用歐洲藥典的分類原則,但作者認為應該加入不吸濕的分類,將水分吸附量小於0.2%定義為不吸濕[4]

圖1:活性原料藥水分評估流程圖
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動態水分蒸氣吸附(dynamic vapor sorption, DVS)
動態水分蒸氣吸附是採用連續式重量分析的方式,在等溫條件下,研究水分蒸氣在樣品中的吸附及脫附比率。測試方式是將樣品暴露於常壓狀態下製造出的相對濕度環境中,讓天平自動記錄樣品重量隨相對濕度和時間變化的曲線,通常設定相對溼度由0至90%為變化條件,進行二個循環的水分吸附脫附實驗。圖2呈現出典型的實驗結果,為重量/濕度對時間的曲線圖,此數據可再轉換成水分等溫吸附曲線(圖3),用於分析水分蒸氣的吸附及脫附比率。

樣品吸附及脫附曲線不同時,二者間會形成一個環狀的區間,此種現象稱為遲滯現象(hysteresis)。表2概述水分吸附機制及樣品吸水特性,包括動態及靜態平衡的特徵,有些樣品可能會出現一種以上的水分吸附行為,而在製劑中因為含有不同的成分,水分吸附特性就更為複雜[5]。根據水分等溫吸附曲線數據,可以發現有些樣品在特定相對濕度會形成不可逆的改變,如:結晶、孔隙崩解、形成水合物,或是可逆的改變(形成水合物)。

動態水分蒸氣吸附是研究水合物的重要工具,可以用來探討化合物的水合與脫水作用(hydration and dehydration)。儲存條件的相對濕度可能會是造成晶形轉變的重要因素,特別是水合物晶形的藥物,濕度變化會使得化合物失去或得到結晶水而發生晶形轉變。因此,當我們須要選擇一個最適當的固相化合物進行開發時,可藉由吸濕性評估其製程的可操作性(processability)及安定性(stability)。

參考資料:
[1] Callahan, J. C.; Cleary, G. W.; Elefant, M.; Kaplan, G.; Kensler, T.; Nash, R. A. Drug Dev. Ind. Pharm. 1982, 8, 355–369.
[2] Characters Section in Monographs. European Pharmacopoeia, 8th ed., Section 5.11, 2014.
[3] Newman, A. W.; Reutzel-Edens, S. M.; Zografi, G. J. Pharm. Sci. 2008, 97, 1047–1059.
[4] Murikipudi, V.; Gupta., P.; Sihorkar, V. Pharm. Dev. Technol. 2013, 18, 348–358.
[5] Heng, J. Y. Y.; Williams, D. R. Vapour Sorption and Surface Analysis. Solid State Characterization of Pharmaceuticals, Chapter 8, 2011.

文/圖:生技與藥物研究所莊宏客座教授、謝惠芳協同研究員;審校:生技與藥物研究所陳炯東研究員

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