國家衛生研究院微生物研究諮詢實驗室(1997~2018)
NHRI publishes second book to document milestones in infectious diseases research

全球新興與再現傳染病不定時的爆發,今(2018)年登革熱由南部漫延至中部甚至北部、腸病毒和流感案例則持續發生,還有抗藥致病性微生物引起感染更是世界衛生組織(WHO)列為迫在眉睫的緊急問題。毋庸置疑,感染症一直是國內防疫的重要課題。本院於1996年成立以來,即高瞻遠矚設置以監測、基礎研究、服務與宣導四個主軸任務的「微生物研究諮詢實驗室(Microbial Infections Reference Laboratory, MIRL)」,致力減少台灣這片土地與人民受到新興與再現傳染病的威脅與恐懼。因應今年本院假台大集思會議中心舉辦「感染症與蚊媒病防疫成果發表會」的同時,感染症與疫苗研究所(簡稱感疫所)研究人員,以文字記錄將近二十年的成果,彙集並出版《我們的足跡II–國家衛生研究院微生物研究諮詢實驗室(1997~2018)》。

何曼德院士於1997年擔任「臨床研究組」創組組主任時,即設置「微生物研究諮詢實驗室」,期許同仁一起努力,責無旁貸地負起帶領與創造國人在感染症防治與研究上刻不容緩的任務。「臨床研究組」並於2009年2月更名為「感染症研究組」,因應細菌抗藥性不斷攀升的隱憂及重大感染症疫情的挑戰,如腸病毒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、H5N1禽流感和H1N1流感,至今「感染症研究組」開創了幾項重要的任務,如推動正確使用醫用抗生素、培訓新一代感染症專科醫生和科學家、鼓勵感染症醫學研究及建立管道與台灣各相關單位間密切合作及推動國際合作。另外,「感染症研究組」也提供政府相關單位制定政策之重要依據與專業諮詢。「感染症研究組」亦將前輩們率領全組研究人員,在這十幾年來篳路藍縷,以啟山林的經歷,留下了一份正式的紀錄,於2011年出版《我們的足跡—國家衛生研究院感染症研究組(1997~2011)》。

而為提升防治感染症與生產高品質疫苗之能力,本院「感染症研究組」與「疫苗研發中心」於2011年5月整合為「感染症與疫苗研究所」,簡稱為感疫所。此次的《我們的足跡II》主要記錄微生物研究諮詢實驗室在細菌、病毒及黴菌相關研究的成果。

「知己知彼,百戰百勝」,感疫所重要任務之一為監測致病菌的菌種分布以及其對抗微生物藥物感受性的變遷。自1998年起,由何院士帶領啟動「台灣微生物抗藥性監測計畫(Taiwan Surveillance of Antimicrobial Resistance, TSAR)」,提出遏阻及防治抗藥細菌之政策建言。之後由楊采菱研究員承接,目前正執行第11期與細菌感染相關的監測工作;在黴菌方面,筆者也跟隨著TSAR的腳步,執行了6期的「台灣黴菌抗藥性監測計畫(Taiwan Surveillance of Antimicrobial Resistance of Yeasts, TSARY)」;繼吳綺容醫師加入研究團隊後,也執行第2期「台灣絲狀黴菌抗藥性監測計畫(Taiwan Surveillance of Antimicrobial Resistance of Molds, TSARM)」。在病毒方面,從成立台南病毒實驗室開始,與國內專家們共同鑑定出造成手口足症腸病毒的元兇,解開謎題後,持續監測重要病毒的流行病學與不同品系基因重組的變化趨勢。感疫所也依流行病學監測計畫所偵測到的議題,執行更深入的分子機制研究主題。

此書以章節的方式敘述本院「微生物研究諮詢實驗室」的任務與在歷次因應重大疫情發生時的努力與貢獻,其中特別重要的節錄如下:

  1. 推動醫用與農用抗生素的正確使用
    藉由TSAR結果,推動抗生素管制政策,限制不必要抗生素的使用。此政策執行後,A型鏈球菌對紅黴素之抗藥性,由大於50%降低至小於15%,每年節省了12億元的健保支出。除了醫學用藥外,人畜共通菌抗藥性的監測結果,更提供了政府單位制定管理抗生素使用的重要依據。農業委員會(簡稱農委會)在過去陸續禁止多種醫學用抗生素作為飼料添加物以來,食用動物體內的抗萬古黴素腸球菌已明顯下降。在黴菌方面,TSARY發現熱帶念珠菌(Candida tropicalis)臨床菌株具氟康唑(fluconazole)抗藥性的比率比其它念珠菌種高,團隊也首次在台灣環境及水果表面分離出和臨床抗藥性菌株相同基因型的抗藥性菌株,顯示患者所感染到的抗藥性熱帶念珠菌有可能來自於環境。此外,「台灣絲狀黴菌抗藥性監測計畫」發現約7.5%環境煙麴黴菌(Aspergillus fumigatus)對醫用唑類藥物產生抗藥性,且主要的抗藥性基因型是TR34/L98H突變,此基因型目前被認為和環境長期使用唑類殺黴菌劑有關。這些黴菌抗藥性的監測成果,可作為推動減少農業殺黴菌劑使用政策的重要參考資料,也呼籲農委會所出十年農藥減半計畫。期能藉由推動合理用藥以及使用對環境與人體危害較低的農藥的政策,降低環境唑類抗藥性人類致病黴菌的盛行,確保醫用唑類藥物於治療黴菌感染症的臨床療效,達成人類與環境「防疫一體(One Health)」的目標。
  2. 與世界接軌,快速偵測台灣抗藥情形
    國際發現新興的抗藥基因mcr-1,會讓致病菌對最後一線抗多黏菌素類抗生素有抗藥性。楊采菱研究員及郭書辰醫師就TSAR先前收集的菌株進行調查,發現台灣致病菌也已經有mcr-1,並且利用質體在動物,肉品與人上傳播。此結果已提供給疾病管制署(簡稱疾管署)及農委會參考,並召開專家會議進行討論,提出因應措施。這也顯示TSAR有能力對於新興之感染症馬上反應且展開調查,在最短時間內提供政府有力的科學證據。
  3. 鼓勵感染症醫學研究
    郭書辰醫師對抗碳青黴烯的鮑氏不動桿菌(CRAB)抗藥性機制的鑑定,也對其治療有更詳細的建議。陳逢叡副研究員於抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)的研究則發現,在胜肽膜蛋白(MprF)上的一個胺基酸突變,竟可使MRSA菌對oxacillin抗生素回復敏感性,且造成daptomycin與vancomycin雙重抗藥性,更進一步發現此突變所造成vraSR基因調控改變是對這3種抗生素抗藥性改變的主要機制,此結果可應用於新藥物研發之參考。齊嘉裕醫師也致力於發展抗藥性MRSA,研究團隊並發現,雖然在2001年政府開始限制抗生素治療門診患者急性上呼吸道感染政策,但抗fluoroquinolone藥物之比率在台灣多種細菌持續上升,可能與社區私下使用量增高有關。另亦偵測出特殊的質體攜帶mcr-1基因在人與動物身上的大腸桿菌傳播,造成對最後一線藥物抗多黏菌素類之抗藥性。這些發現增加了本所跟公衛機構與農業界之互動,並作為推動人醫界與畜牧界皆須加強抗生素使用監控與管制之建議。杜鴻運研究員協助彰化市衛生局與彰化基督教醫院,建立快速分枝桿菌基因型鑑定技術,發展以地理資訊系統結合分子生物流行病學,成功找出高危險群與區域熱點,有效阻絕肺結核之傳播。此基因型鑑定技術已成功建置於彰化衛生局,定期追蹤(篩檢)境內結核病感染熱點,感疫所則提供相關諮詢與技術協助。
  4. 服務
    感疫所亦提出台灣麴菌症治療建議。過去治療麴菌症不用擔心抗藥性,所以不用做藥物敏感性測試,且難度高不容易進行。但現在在台灣,感疫所建議於唑類治療無效時,應檢驗藥物敏感性;也因此,感疫所成立「台灣黴菌實驗中心」協助進行黴菌感染相關測試與防治,目前也積極建置「微生物研究諮詢實驗室」網頁,期待不久之後,感疫所能在細菌、病毒及黴菌方面提供更多的資訊與服務。
  5. 政策建言
    • 經由TSAR發現多種細菌的氟化恩崑類抗生素(fluoroquinolones)抗藥性上升,促進台大醫院更新治療準則:建議抗藥性檢測結果出來之前,避免使用氟化恩崑類抗生素。此外,計畫亦發現健保內使用氟化恩崑類抗生素量沒有改變,但是總使用量卻有上升趨勢,因此建議政府應該對於氟化恩崑類抗生素及其它抗生素的流向給予監控與管制。
    • 利用大數據進行WHO建議之政策效益評估。公布數據,增加政府跟民眾的警覺。感疫所研究發現在加護病房內,感染抗藥細菌,也就是俗稱的超級細菌,會增加住院天數、費用及死亡率;所以,「即時」與「適當」的感染症防治,可以減少很多的醫療負擔。台灣疾管署依循國際準則,施行一連串的政策,感疫所受託利用健保資料評估,初步可觀察到加護病房感染率下降,而且推行中心靜脈導管組合式照護後,能有效降低血流感染。
    • 在結核病方面,研究團隊完成第一個概觀台灣地區原住民族群結核菌(MTB)株分布情形的研究,亦結合分子分型方法和地理信息系統(GIS)分析運用於彰化地區,鑑定出發病熱點地區。團隊成功發展肺結核分枝桿菌與抗藥之快速鑑定,可達到早期診斷早期治療的目的,對於結核病的防治有很大助益。這些研究除發現台灣不同族群的結核病基因型分布與傳遞途徑,亦提供BCG/TB興新型疫苗研發契機及2016年結核病防治之政策參考。
    • 流感不只是單純的感染,還會造成後續的心血管疾病,例如心肌梗塞或者中風。感疫所研究發現發現,施打流感疫苗可以減少總體死亡率,還會減少心衰竭住院機率甚至是心肌梗塞跟相關死亡。鼓勵年長民眾接種流感疫苗,這也與台灣疾管署政策是一致的。
    • 配合政府新南向政策:越南、馬來西亞與柬埔寨之新生兒人數眾多,是腸病毒71型好發的地區。感疫所輔導台灣廠商進行第III期臨床試驗,在國內,協助廠商完成腸病毒疫苗查驗登記並順利上市。更舉辦「疫苗法規研習會」,為第III期多國多中心臨床試驗準備,助EV71疫苗順利上市,拓展國際市場。
    • 台灣微生物抗藥性監測及流行病學研究提供治療模式改變的資訊與扮演智庫的角色同時成立亞太腸病毒防疫偵測網絡,感疫所也推動產業串聯、配合政策發展疫苗自製及維持穩定供應,以及呼應國家需要,即時成立蚊媒傳染病防治研究中心,降低登革熱本土病例。感疫所對喚起台灣在抗藥性問題的覺醒、增進新知識的交流和提升感染症防治的知能等功不可沒。然而,感染症與人類是共同演化的,不會銷聲匿跡;因此,「微生物研究諮詢實驗室」任重道遠。

感謝參與TSAR、TSARY及TSARM的醫院,所有參與者的支持使得感染所能跨出穩健的步伐,持續前進。也要特別感謝「微生物研究諮詢實驗室」諮詢委員們多年來的指導與支持,以及亞太腸病毒網絡的各區負責人的貢獻。期待在二十年有成的成年加冠之際,感疫所重整「微生物研究諮詢實驗室」,繼續往開發「微生物感染即時監測系統」邁進,推動「防疫一體(One Health)」的概念,繼續為國民健康把關。

文:感染症與疫苗研究所廖經倫研究員、羅秀容研究員/圖:出版品封面由蔡一鳴先生與周子力女士設計

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