抗生素新藥研發的困境與展望
Barriers and opportunities for new antibiotic development

抗藥性造成全球龐大的經濟與醫療負擔。大致有二種對抗的方法,第一是節流:採行感染控制政策(減少抗生素濫用等)減緩抗藥性的產生,但第二的開源:研發新藥才是治本的方法。近年來因藥廠對抗生素研發興趣不高,新藥研發速度趕不上抗藥性產生的速度,造成醫療界無藥可用,WHO與先進各國發現茲事體大,紛紛投入資源調查與研究,並祭出多項措施,減少研發阻力,增加誘因。因此,目前已有許多新藥前景頗為樂觀,筆者在近期的感控雜誌對於抗生素新藥有更詳細的介紹:請參閱此處

抗藥性造成的經濟與醫療負擔

抗生素是使用最廣,且救人最多的藥物之一,但使用抗生素必然會造成抗藥性。隨著抗生素藥價下降、患者壽命延長,抗生素使用量無可避免地上升,也造就了全球現在的高抗藥性。多重抗藥細菌的出現,讓人類又回到抗生素發明前的窘境,面對患者感染卻無計可施。未妥善治療的感染症死亡率極高,美國每年約有二百萬人感染抗藥性細菌,其中有2萬人因此不幸地死亡(https://ec.europa.eu/health/amr/antimicrobial-resistance_en參閱相關報導),經濟損失可達50億美元<sup>(1)</sup>;歐盟則有2.5萬人死亡,經濟損失則為15億歐元( https://ec.europa.eu/health/amr/antimicrobial-resistance_en參閱相關報導)。本院感染症與疫苗研究所與群體健康科學研究所合作統計近年台灣住院患者的抗生素藥費,每年可達100億台幣,其中,治療抗藥性細菌的廣效抗生素即占了七成之多。台灣加護病房內感染之患者,其死亡率、住院天數與住院費用,都明顯比未感染者高。

研發新抗生素的困境
抗藥性會造成如此大的影響,與新抗生素研發遲滯十分有關。1980年前也有抗藥性問題,當時感控政策未像現在如此縝密,為何當時沒有無藥可用的情況?因為當時各種新抗生素蓬勃發展,若遇到一種抗藥性,醫療界手上還有其他藥物可用。然而1980年後新抗生素上市的速度明顯減緩,醫療界在2010年後可說彈盡援絕。以治療格蘭氏陰性細菌感染的藥物研發為例,由於誘因太低且臨床試驗難度過高<sup>(2)</sup>,新藥研發遲滯,導致有效藥物並不多,醫界甚至將以前副作用過強而不用藥物,重新研發用來治療患者,可見其困境。筆者認為抗生素研發的特殊困難包括:

  1. 新藥(抗生素)的使用期間短。通常抗生素使用為7至14天,且因為抗藥性的問題嚴重,能短則短。另外,還有降階的概念(若確定窄效跟廣效抗生素對感染症皆有效,即使正在使用廣效抗生素,仍會建議降階成窄效抗生素)。而與動輒數年,甚至終生且使用有效後通常不換藥的血壓、血糖、抗癌等藥物相較,抗生素使用期極短且無須固定是用某抗生素。
  2. 新藥使用機會低。為「保護」新的抗生素,新藥都多被歸類在後線,於前線藥物皆無效後才准用,等新藥終於可以大量使用時,藥廠專利已過期,或所剩不久,獲利不高。
  3. 因診斷困難且患者狀況複雜,臨床試驗收案不易。抗藥性感染在第一時間診斷困難,須考慮部位、細菌種類、抗藥性種類等,且通常在二、三天培養結果出來後才能確認,此時再納入臨床試驗,一來緩不濟急,效果不容易顯著,二來容易受到之前經驗性療法的干擾;因此,以往臨床試驗多以「感染症」為適應症(indication)申請,例如;泌尿道感染、肺炎等,後續再針對特定抗藥細菌進行分析,但往往受試者數目過少。另外,具抗藥性患者共病複雜,臨床試驗若要求太嚴苛,很難收案。共病複雜也會造成分析困難,需要更多患者才能達到足夠檢力。

科學或經濟上的挑戰都使抗生素研發不易,藥廠裹足不前。有鑑於此,美國通過Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act與21st Century Cures Act等法案,透過縮短審查時間、減低臨床試驗要求、增加專利期等策略,果然成功促成多個新藥。除了抗生素研發策略,美國近幾年也提出對抗藥性的重視,強調研究與調查等策略。上述法案的制定及增加研發誘因的措施,都可供國內借鏡。

參考資料:

  1. McGowan JE, Jr. Economic impact of antimicrobial resistance. Emerg Infect Dis. 2001:7:286-92.
  2. Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T. 2015. 40:277-83.

文:感染症與疫苗研究所郭書辰助研究員級主治醫師

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