第 137 期 2006-02-15

研究發展
血管平滑肌細胞型態調節之分子機制

本院醫學工程研究組血管分子生物工程實驗室(Vascular Molecular Bioengineering Lab)與美國加州大學聖地牙哥分校生物醫學工程研究所合作進行有關動脈硬化症形成過程中,血管平滑肌細胞(smooth muscle cells)型態調節(phenotype modulation)之分子機制研究,獲得重要的研究成果。

動脈硬化症的形成被認為與發炎反應有關,而形成動脈硬化症的關鍵步驟之一為動脈血管平滑肌細胞型態的改變。在正常狀態下,平滑肌細胞受到周圍細胞間基質(extracellular matrix)影響,維持收縮型(contractile phenotype),藉以調控血管彈性及功能。在疾病發展過程中,平滑肌細胞型態會轉變為合成型(synthetic phenotype),此時細胞開始增生與發炎,收縮型結構蛋白(如SMalpha-actin、SM-MHC或Calponin)表現量降低,分泌酵素分解細胞間基質,平滑肌細胞轉移至內皮細胞(endothelial cells)處,造成血管壁增厚且逐漸阻塞。

本實驗室近期研究發現,平滑肌細胞一旦受到血小板衍生生長因子(PDGF-BB)與第一型介白素(IL-1beta)同時刺激時,型態會由收縮型轉變為合成型。研究中利用人體主動脈血管平滑肌細胞,將其培養於聚合膠原蛋白(polymerized collagen)上,發現平滑肌細胞收縮型結構蛋白 (SMalpha-actin、SM-MHC及calponin) 表現量逐漸增加,轉變為收縮型。收縮型的平滑肌細胞若單獨以PDGF-BB或IL-1beta刺激,型態仍維持在收縮型,不會有任何改變。但若同時刺激 PDGF-BB 與 IL-1beta,則引起平滑肌細胞內 PDGFR-beta、Akt 和 p70S6K 持續的磷酸化(sustained phosphorylation),進而降低收縮型結構蛋白的表現。加入 PI3K 抑制劑(wortmannin、LY294002)與 mTOR 抑制劑(rapamycin)皆會抑制 PDGF-BB 與 IL-1 beta 所引起的細胞內訊息傳遞,收縮型結構蛋白表現也隨之增加;若將細胞感染帶顯性抑制 (dominant-negative) Akt 的腺病毒,則會抑制 PDGF-BB 與 IL-1beta 引起的 p70S6K 磷酸化,進而增加收縮型結構蛋白的表現;而感染帶持續活化 (constitutively active) Akt 腺病毒的細胞則引起與 PDGF-BB 和 IL-1beta 同時刺激時相同的反應,即會活化平滑肌細胞轉變型態成合成型。此外,同時刺激 PDGF-BB 與 IL-1beta 會造成平滑肌細胞內 PDGFR- beta 與 IL-1R1 的連結(association),而這樣的連結會被PDGFR-beta 或 IL-1R1的抑制劑(AF385及IL-1ra)或中和抗體(neutralizing antibody)所抑制,並進而抑制 PDGFR- beta、Akt 與 p70S6K 持續的磷酸化,收縮型結構蛋白的表現也會增加。

此研究結果發現一創新之訊息傳遞分子機制,藉以調控血管平滑肌細胞在疾病發展環境中由收縮型轉變為合成型。藉由對此一創新分子機制的發現與了解,或可提供研發新型藥物臨床治療動脈硬化相關疾病的理論基礎。研究成果近期已接受發表於國際知名的“美國國家科學院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.)”。
《文/圖:裘正健;圖:PDGF-BB與IL-1beta共同刺激時所引起之血管平滑肌細胞內訊息傳遞途徑,影響平滑肌細胞收縮型結構蛋白表現量,進而調控平滑肌細胞型態改變》