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國家衛生研究院電子報 第 199 期 2007-05-04


學術交流
簡介癌症標靶治療藥物研究現況


一般癌症的治療方式大致可區分為五大方向,包括手術、放射線治療、化學治療、光動力學治療、以及新型生物技術治療。化學治療簡稱化療,是指利用化學藥物或蛋白質藥物來治療;新型生物技術則包括疫苗、基因治療、RNA干擾、幹細胞等。過去在癌症研究上,著重於探索癌細胞和正常細胞關鍵性的不同,並針對這些不同之處給予癌細胞致命一擊。這個原是遙不可及的夢想,隨著所謂『標靶治療』藥物在過去五年間如雨後春筍般相繼問世,已逐漸美夢成真。

目前臨床上使用的標靶治療藥物大約可分成3大類:第1類:抑制血管新生(Anti-angiogenesis);即所謂「餓死癌細胞」的標靶治療,例如用於結腸癌的藥物Avastin、用於治療晚期腎細胞癌及惡性胃腸道基質瘤的藥物Sutent,以及用於治療腎癌及可能用於治療肝癌的藥物Nexavar。第2類:阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶治療,包括治療非小細胞肺癌的Iressa和Tarceva、治療慢性骨髓性白血病的Glivec和Sprycel以及治療乳癌的Tykerb。第3類:針對細胞表面抗原的標靶治療,例如治療惡性淋巴瘤的MabThera、乳癌的Herceptin,以及結腸癌的Erbitux和Vectibix。估計未來廿年,癌症標靶治療將逐漸取代傳統化療,成為抗癌的主流。知名英國癌症研究專家,現為英國白金漢大學醫學院院長Karol Sikora
醫師,即指出化學治療四大領域包含傳統細胞毒殺劑治療、免疫調節治療、荷爾蒙治療以及標靶治療,其中標靶治療在2025年將達到600億美元之市場規模,而傳統細胞毒殺劑治療、免疫調節治療、荷爾蒙治療則分別為150、150與100億美元的市場規模,而相對於2005年,標靶治療只有50億美元之市場,未來20年將大幅成長10倍之多。

以下是對幾個最具代表性的標靶治療藥物之簡介:
單株抗體(monoclonal antibody)
標靶治療又可分為化學小分子藥物或蛋白質藥物治療,其中最接近蛋白質藥物治療觀念的就是所謂的單株抗體治療。1997年第一個獲得美國FDA同意上市治療癌症的單株抗體Rituximab (MabThera; Rituxan; 莫須瘤)是一種應用生物科技發展的嫁接(chimeric)鼠/人之單株CD20抗體(為IgG1),可與B細胞表面橫跨細膜(transmembrane)之表面抗原CD20產生專一性結合,主要用於治療B細胞引起非何杰金氏淋巴癌(B-cell
non-Hodgkin's lymphoma)。目前醫學界已證實,以傳統的化學治療搭配MabThera,可大幅提升對於B細胞淋巴癌的治療率。

在1998年上市之Trastuzumab (Herceptin; 賀癌平) 是一種由中國大鼠卵巢細胞株以基因工程生產出的一種擬人化抗HER2蛋白質的單株抗體。這個單株抗體最主要可以選擇性地作用在腫瘤細胞HER2上,降低HER2蛋白的過度表現,進而導致腫瘤細胞增生減少,故此藥物主要是針對乳癌患者有HER-2/neu基因高表現者(約20%)。臨床上應用Herceptin與傳統化學治療(Taxol或Doxorubicin或Vinorelbine)併用,對轉移性乳癌患者的病情的控制較為有效。

美國哈佛醫學院及波士頓兒童醫院的佛克曼(Judah Folkman)醫師,早在1970年代就提出「腫瘤與血管新生假說」,發現腫瘤細胞有血管新生的現象,而抑制血管新生就是所謂的「餓死癌細胞」的標靶治療。目前已經知道癌細胞的血管新生牽涉到多種細胞激素的分泌,其中血管內皮細胞生長因子(VEGF)為最主要的調控因子。研究發現VEGF在多種腫瘤,如腦瘤、肺癌、乳癌、消化道腫瘤及泌尿道腫瘤等均有過度表現的現象,因此VEGF是一個理想的腫瘤"標靶"。 Bevacizumab (Avastin, 癌思停)是一種anti-VEGF的單株抗體,作用在癌症細胞團中的血管,讓血管萎縮,使得癌細胞在得不到養分的情況下逐漸死亡。Avastin在2004年2月獲得美國FDA及在2005年2月獲得歐盟核准,成為治療轉移性大腸直腸癌第一線用藥,結合傳統化療(irinotecan、fluorouracil與leucovorin – IFL)可延長病患存活期從平均15.6個月至20.3個月,也就是說,可有效延長轉移性大腸直腸癌患者的存活期達30%。

2004年2月,FDA也核准另一個著名單株抗體Cetuximab (Erbitux, IMC-C225, 爾必得舒),單一使用或與irinotecan合併給藥,用來治療對於上皮細胞生長因子接受器(EGFR)呈陽性反應,且對以irinotecan為主的化學治療無效的轉移性大腸直腸癌。Erbitux是一種上皮生長因子接受器(epidermal growth factor receptor; EGFR)的阻斷劑,根據新英格蘭醫學期刊的一篇研究顯示(N Engl J Med 2004;351:337-345),將Erbitux與irinotecan化學藥物合併使用,對irinotecan治療無效的轉移性大腸癌,會比單獨使用Erbitux更為有效。Erbitux不只在轉移性大腸直腸癌有相當好的標靶治療成效,也分別在2005年12月和2006年4月,獲得美國FDA和歐盟核准使用於頭頸部鱗狀細胞癌之第一線治療。

小分子標靶藥物治療
A. Glivec
Imatinib mesylate (Glivec; Gleevec; 基立克) 能有效抑制血小板衍生生長因子(PDGF)接受體,可抑制CML癌細胞的生長,但對正常細胞無害。美國FDA在2001年5月核准Glivec上市用來治療慢性骨髓細胞白血病(CML),隔年,2002年2月又核准Glivec用來治療無法切除或轉移的胃腸道基質瘤 (gastrointestinal stromal tumours, GIST)。在2001年Glivec正式上市以前,科學家對於研發高選擇性抗癌標靶藥物,一直將重心放在單株抗體,並且幾乎完全不看好小分子藥物可以成為抗癌標靶藥物。Glivec的成功揭開整個小分子標靶領域世紀序幕與濫殤。Glivec另一個意外的貢獻則是,當初Glivec被發現對ABL酪胺酸激酶有相當高的選擇性,號稱小分子高選擇性口服標靶藥物先驅,但是隨著對人類激酶組(human kinome)的研究發現,其實Glivec是一種多重標靶藥物,它可以對抗BCR-ABL、c-Kit、PDGF-R等標靶,阻斷酪胺酸激酵素的訊息傳導,也開啟當今主流研究對於多重標靶藥物的重視。

B. Iressa和Tarceva
目前非小細胞肺癌的標靶治療藥物主要以抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR) tyrosine kinase活性的藥物為主。這一類的藥物在台灣目前已上市的有兩種:一為Gefitinib(Iressa,艾瑞莎),健保核准的適應症為限於單獨使用於先前已使用過其他化學療法後,仍局部惡化或轉移之非小細胞肺癌的第三線用藥;另一為Erlotinib (Tarceva, 得舒緩)。這兩個藥物在不同病人族群有不同的反應率。Iressa由於對無法開刀之末期肺癌病人有良好的療效,且副作用小,根據一份名為BR21的跨國試驗,受試的非小細胞肺癌患者存活期間可增加42.5%,一年存活期增加10%,亞洲患者的存活中位數為13.6個月,而西方人平均6.7個月。但歐美的大型試驗發現Iressa並不能有效延長病人的生命,因此自2004年12月起,藥廠已停止Iressa在美國之促銷,並同時撤回Iressa在歐洲上市的申請。而日本、台灣、香港、大陸、以及韓國的研究一致發現,亞洲人的肺腺癌上皮生長因子受體突變率比歐美人高出甚多(45-60%),因此用Iressa的反應率也高出甚多。最近,國家衛生研究院研究團隊與長庚醫院的研究發表,針對65名非小細胞肺癌病人進行投藥研究,結果顯示Iressa對肺腺癌患者的治療有高達五成的高反應率。因此,Iressa仍是台灣及很多亞洲國家醫師建議病人的治療選項之一。

C. Sutent
Sutent是一口服之多重標的治療的癌症藥物,可同時作用於血小板衍生的生長因子接受器、血管內皮細胞生長因子接受器(VEGFR)、KIT(stem cell factor receptor)、以及FLT3(Fms-like tyrosine kinase-3)等多種酪胺酸激酶接受器,而抑制癌細胞血管新生及癌細胞增殖,達到抗癌的療效。Sutent原本屬於針對VEGF的第二代抑制血管增生(anti-angiogenesis)的藥物,第一代藥物為前述提及之單株抗體Avastin。Sutent由於可以抑制多種酪胺酸激酶,更成為多重標靶藥物的代表。

過去傳統化療藥物在年銷售金額上,根本很難擠入全球暢銷藥之門檻(10億美元年銷售額),主要原因是化療藥物極易產生抗藥性以及身體對藥物副作用之容忍度,再加上大部分藥物都屬於短期服用,故無法像降血脂暢銷藥物Lipitor一樣需長期服用,強調安全而有效,且2006年全球銷售額高達128億美元。隨著第一代創新標靶藥物MabThera(單株抗體)和Glivec(小分子藥物)問世,整個標靶藥物治療也逐漸走向低毒性、低副作用以及長期服用之治療趨勢。然而,由於新藥研發所需投資金額大、時間長而且成功率低,再加上目前標靶治療藥物,都不是用在癌症第一線治療,而是核准使用在癌症已經發生轉移,或是化學治療無效後才能使用,故導致目前上市的標靶藥物價格都非常昂貴(如圖所示)。但隨著越來越多的臨床報告資料發表,標靶藥物不但可以與傳統化療藥物在第一線共同使用,甚至成為第一線單獨使用藥物,就如同近來Iressa在肺線癌上的廣泛使用。

總結,從1997年第一個標靶單株抗體藥物MabThera上市,至今方才邁入標靶藥物治療的第一個十年。隨著Avastin、Erbitux 、Iressa、Sutent和Nexavar近年來在臨床上廣泛應用,標靶藥物不但提供癌症醫師在臨床上的新選擇,甚至有一些過去認為棘手的癌症,如末期肺癌、肝癌和腎癌,都因為新型標靶藥物的問世,病人存活率有顯著提昇。不可諱言,標靶藥物已成為癌症藥物研究上最熱門的項目之一,將與癌症幹細胞和癌症疫苗成為21世紀人類對抗癌症之重要課題之一,本院生技藥研組,癌症研究所與分子基因組目前也已針對不同分子標靶共同投入研究,著手進行藥物篩選與設計。
《文/圖:謝興邦》



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