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國家衛生研究院電子報 第 200 期 2007-05-10


學術交流
H5N1病毒的傳染、病理機制及藥物與疫苗研發現況
–參加Novartis Foundation H5N1病毒專家研討會記要–


2007年4月22日-25日筆者受邀參加了在新加坡分子及細胞生物研究所舉辦的Novartis Foundation 專家會議,討論H5N1流感病毒的流行現況,尤重在病毒傳遞能力(transmissibility)的澄清,致病機制的研究,以及藥物治療與疫苗的研發。本次會議有三十位來自全世界最頂尖的流感病毒專家,包括流病的Eddie Holme,Derek Smith,流感病毒學者Robert Webster、Yoshihiro Kawaoka,以及Malik Peiris,動物流感專家Albert Oesterhaus,以及疫苗專家John Wood等,大家在三天內聚集一堂,深入討論上述幾個主題,提出了現階段最新的H5N1相關知識及研究,對未來的防疫方向提出建議。

H5N1病毒在人類已在亞洲及非洲多個國家引起291病例及172人死亡,究竟此病毒是否會引發全球大流行是大家十分關心的議題,本病毒已出現四種變異株(Clade I,Clade II-1,II-2,II-3)。Dr. Webster開場白即開宗明義地指出,新興感染症不斷在發生,但H5N1禽流感卻是人類有史以來第一次能夠以科學見證病毒的演化並採取必要措施的疾病。WHO及全世界投入了前所未有的研究及資源從事病毒傳播特性及藥物與疫苗的研發。日本籍的Dr. Kawaoka以1918年的西班牙流感病毒利用反錄基因工程進行病毒複製的各項研究,並與2002年越南株比較,發現1918年的病毒引發強烈的細胞激素反應,並快速死亡。香港的Dr. Malik Peiris研究了1997年以來各型H5N1病毒株的毒性,發現越南、印尼、青海、馬來西亞、香港等病毒株的毒性皆相近,H5N1毒性的變化不大。因此,雖然H5N1的傳染性可能有限,但其引起的毒性大,這是一個嚴肅課題。他也報告了H5N1病毒受體(receptor)在呼吸道的分布。他發現,上呼吸道雖然無H5N1受體,但卻會引起感染,可能尚有其他管道可以感染。美國的Dr. Erich Hoffmann報告了相當有系統的動物實驗,他利用反錄基因工程(RG)技術,建立了由嚴重及輕症病人分離出的H5N1病毒株進行雪貂及小鼠實驗,證明PB2基因與免疫反應及高病毒複製有關。這些動物在大腦、肝、肺、及腸道皆出現大量病毒。但意外地是,在雪貂的研究中其傳染力很低。即使H5N1感染的動物也不易傳染給動物,這些發現與人的H5N1相似。因此,H5N1要演變成一般流感病毒造成大流行,須在HA及PB2(或PB1)基因(lys627)造成突變才比較可能造成人傳人大流行,並引起重症及死亡。未來的監測需針對家禽尤其是鴨、鵝,進行監測HA及PB基因的演變。

抗病毒藥物的使用被公認是H5N1防疫上最重要的措施。這是在H5N1防疫上比SARS佔優勢的地方。Dr. Kawaoka報告了日本在使用克流感後的抗藥情形,他發現有18%的一般流感病毒產生抗藥性,最重要的是,病毒在未服藥前已具抗藥性,顯示抗藥性流感病毒已在社區中流行,對克流感未來的應用出現警訊,因此必須研發另類新藥。由於H5N1的PB2基因與毒性相關,因此Dr. Hoffmann認為除了克流感等抑制病毒複製的藥物外,應另行研發抗PB2的藥物。 我則報告了以NFkB抑制劑及PPAR活性劑去抑制病毒所引發的炎症及細胞激素風暴的研究。

H5N1疫苗的研發是目前H5N1防疫上的大事,已有三家疫苗廠商進入臨床試驗階段,包括GSK、Aventis及Baxter。John Wood認為,H5N1病毒會殺死雞胚,而且在H5N1爆發時會發生無雞蛋可用的問題,因此,H5N1的未來產量一定要以細胞培養為主體。Dr. Kawaoka報告以HA及NS的突變珠可以加速H5N1病毒在細胞的複製達16至21倍,是一個突破。台灣國衛院也找出一種化學物可以提高病毒4倍的複製量。H5N1目前遇到的最大問題還是病毒株的選擇,如何選擇一株病原性強而又與大流行時病毒株具交叉保護效力的病毒株是關鍵。此外,佐劑(adjuvant)之選用也是一大考量。佐劑除可增強免疫反應外,又可促進交叉反應(cross reactivity)。此外,John Wood強調,免疫反應測定方法的標準化及敏感度之增加是未來研究的重點。目前H5N1疫苗的免疫反應效價偏低(1:40至1:80),十分不理想,與傳統流感病毒差異甚大,其原因如何仍不得而知。Dr. Webster及Dr. Oesterhaus建議目前應以抗原及佐劑的儲備,以及核心製程的審核為疫苗發展重點。

此次會議中大家也討論了SARS冠狀病毒何以就此在社區中絕跡?共同的觀點是,SARS病毒引起的發燒方式,使人類可以進行管控是關鍵。SARS病毒的傳遞能力低及高發病率與死亡率是其中原因。SARS冠狀病毒的原始宿主可能是蝙蝠,在香港及廣東皆已發現有20%的蝙蝠攜帶SARS冠狀病毒,但其基因序列比果子狸更遠於人類SARS病毒,也勾劃出SARS冠狀病毒的可能演化途徑。我在會中報告了台灣SARS的防治經驗及得到的教訓,以及禽流感的準備工作,強調指揮體系、科學能力、院內感染、機場管制、隔離、物資管控、克流感及H5N1疫苗的製造等,也引起大家的注意及討論。比較意外地是,我報告了2005年我們與長庚施信如教授所發表在J.Clin Microbiol的流感流行,強調台灣分離出的流感病毒株比WHO所選的疫苗株早兩年。此一結果令大家十分訝異及興趣。英國的Derek Smith及Dr. Webster希望能再與台灣學者討論,Dr. Smith並決定在5月24日來台灣訪問,以便將此資料納入流感監測資料中。因此,台灣學者光發表論文還不夠,還要多多參與國際會議去報告台灣的研究,否則,台灣的研究成果在國際上是不太會引起注意的。

此次會議能與國際級大師齊聚一堂,並面對面進行三天深入的討論是十分難得的經驗。我們每年一次的國際淋巴瘤研究小組(ILSG)也是採用此方式進行深度討論,是比較好的專家會議。希望上述的會議結論對台灣的防疫有所助益。
《文/圖:臨床研究組 蘇益仁組主任》



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