細胞及系統醫學研究所劉俊揚副研究員升等為研究員

本院細胞及系統醫學研究所劉俊揚博士自2020年7月起升等為研究員。

劉俊揚博士為國立臺灣大學植物病理與微生物學博士,1998至2004年期間分別於中央研究院生物醫學研究所與美國德州大學休士頓分校醫學院接受博士後及資深研究員之訓練,其後於2004年擔任該校醫學院講師,2005年起擔任助理教授一職,2007年經本院延攬回國擔任心血管及血液醫學研究中心(2008年整合為細胞及系統醫學研究所)助研究員,於2010年升等為副研究員,2012年獲頒101年度國衛院年輕學者學術成就獎。

劉博士主要研究為心血管與幹細胞應用、肝細胞癌與天然物之細胞生物學探討。

心血管與幹細胞研究
劉博士研究團隊發現前列腺素(PGI2)可保護內皮細胞存活,其分子機轉是經由PPARδ之結合活化誘導14-3-3ε之蛋白質表現。細胞內14-3-3ε之量增加會與Bad結合並減少Bad轉移到粒線體上,此反應進一步減緩經由粒線體所引起之血管內皮細胞與大腸直腸癌細胞之細胞凋亡。劉博士團隊也證實,非類固醇類消炎止痛藥(NSAIDs)會抑制PPARδ受體表現進而抑制14-3-3ε基因表達,降低與Bad蛋白質接合能力。研究團隊更與耕莘醫院、國立臺灣大學等單位合作,研究胚胎幹細胞分化成血液與心肌細胞之訊息調控及其可能之應用。研究結果發現,利用Rho激酶(Rho-associated kinase, ROCK)之抑制劑可有效地增加心肌細胞之分化,且在急性心肌梗塞之小鼠模式實驗中,證實利用此方法分化之心肌前驅細胞具有作為細胞治療之潛力。此外,劉博士研究團隊成功地建立誘導性多功能幹細胞分化為心肌細胞及血管相關細胞之平台,其中分化成為心肌細胞之效率達80至90%以上,可作為藥物篩選與開發類器官再生醫學應用之平台。此外,並以代謝質體研究分析方法找到數個調控心肌分化之小分子代謝物,具有產業及臨床應用之價值。近期,劉博士研究團隊發現一個新穎的血管保護性激酶,具有特異性的高度表現在小鼠與人類的血管平滑肌細胞中,透過小鼠模式模擬動脈血管管腔狹窄的實驗,誘使血管內膜與平滑肌細胞的增生並引發血管管腔狹窄,結果發現,在血管平滑肌細胞不正常的增生過程中,Nrk表現明顯下降。研究結果也證實,Nrk可抑制平滑肌細胞中數個基質金屬蛋白酶、細胞激素與趨化激素等發炎因子之表現,而以Nrk小分子干擾核糖核酸則可加乘性地促進脂多糖所誘導基質金屬蛋白酶、細胞激素與趨化激素之表現;這些結果顯示,Nrk可能透過抑制平滑肌細胞中發炎因子的表現,減少血管平滑肌細胞之發炎與生長,進而達到減緩血管發炎環境、血管內壁增生與動脈硬化的效果。研究團隊並與臺中榮民總醫院病理部合作,證實了在動脈粥狀硬化與動脈管腔狹窄等心血管疾病的病程中,Nrk可以作為病程發展的預防性指標之一,且促進Nrk活化可能具有減緩血管內膜增生、動脈硬化與相關衍生血管疾病之特性。

肝細胞癌生物學研究
劉博士研究團隊發現,14-3-3分子在肝癌細胞中的表現與一個調控細胞黏著與移動之重要因子focal adhesion kinase(FAK)有相當之關聯性,更證實14-3-3與FAK在肝癌組織中之大量表現,可影響肝癌細胞之轉移與存活。這些成果顯示14-3-3具有可作為腫瘤發展與轉移診斷因子的潛力,研究團隊於過去十年一系列地深入探討14-3-3分子調控之下游訊息途徑在肝細胞癌進程中所扮演之角色,並找到多個重要調控因子。研究團隊進一步發現,人體中第一型金屬硫蛋白的表現顯著地受到14-3-3之調控。劉博士研究團隊證明,在肝癌腫瘤中14-3-3ε顯著地抑制第一型金屬硫蛋白的表現,在肝癌細胞中大量表現第一型金屬硫蛋白,則可降低由14-3-3ε所誘導的細胞增殖與老鼠的腫瘤生長。透過基因微陣列分析,研究團隊篩選出一個新型之潛在轉錄調節因子ZNF479,且經實驗證明,ZNF479可由14-3-3ε活化,進而降低第一型金屬硫蛋白的表現量,且ZNF479對細胞生長、轉移和腫瘤生長具有顯著影響。研究團隊亦發現,14-3-3ε經由活化ERK-MEK、mTOR和PI3K/AKT等訊息傳遞路徑,調控ZNF479以及第一型金屬硫蛋白的表現。研究團隊目前正開發針對14-3-3ε、ZNF479、第一型金屬硫蛋白與相關因子的藥物篩選平台,以應用於發展治療肝癌的標靶藥物以及偵測肝癌腫瘤進展的生物標記。

蟲草素的應用研究
研究團隊一系列地研究蟲草素的應用;先前的研究證實蟲草素具有抑制白血病細胞生長、癌幹細胞活性及其與癌細胞相關間葉幹細胞之交互作用,以及抑制肝癌細胞生長與細胞遷移能力。研究團隊更進一步發現,蟲草素可藉由抑制血管內皮細胞中FAK的表現,促進腫瘤抑制蛋白p53及p21之活化,進而減少血管增生及腫瘤生長。因此,推斷蟲草素可能具有抗癌輔助作用之潛力。

未來方向
許多心血管等慢性疾病與發炎有密切關係,深入瞭解其成因並找到適當之標的物可應用於篩選及建立新穎之預防與治療方法,劉博士團隊未來將結合再生醫學之幹細胞分化技術、代謝物分析、天然物應用、收集臨床檢體並建立跨院所之心血管研究網絡,開發減緩心血管相關慢性疾病治療策略之研究。

文:編輯中心整理;審校:細胞及系統醫學研究所劉俊揚研究員;/圖:編輯中心

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