癌症免疫療法:酪氨酸激酶抑制劑對腫瘤微環境的影響


以激酶(kinase)作為標靶進行藥物研發已有三十年,迄今已核准使用的激酶抑制劑有38種藥物;所獲核准使用的藥物,主要為多重標靶酪胺酸激酶受體(receptor tyrosine kinase, RTK)抑制劑。在人類基因組中可以編碼出518種激酶,其中58種為酪胺酸激酶受體,其餘為非酪胺酸激酶受體(1,2)。酪胺酸激酶是透過轉移三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)上的磷酸至蛋白質上的酪胺酸殘基以傳遞訊號。在癌化與惡性進展過程中,因酪胺酸激酶的基因突變或擴大,導致酪胺酸激酶受體的蛋白質磷酸化會異常活化,進而促使細胞持續存活、增殖、運動、代謝重整,以及躲過免疫系統的監控。免疫抑制微環境主要由骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs,如圖1-i所示)、調節性T淋巴細胞(regulatory T cells, Treg ,如圖1-ii所示)與腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs,如圖1-iii所示)所構成。這些細胞會促使癌細胞躲過免疫系統的監控。因此,癌症治療策略應著重針對腫瘤微環境中的免疫抑制細胞,以求降低癌細胞對人體免疫的耐受性。以往酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKIs)的作用主要集中於調控腫瘤生長與血管增生。不過最近的研究證據指出,TKIs能夠改變免疫抑制微環境,並促進抗腫瘤免疫反應。這些功能包括 1. 抑制MDSCs,活化T細胞亞群(effector T cells)免疫反應; 2. 加強 effector T cells免疫反應,減少Treg細胞群以及 3. 消除TAMs細胞群,誘使TAMs功能逆轉 (圖1(3)) 。

Sunitinib為標靶血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors, VEGFRs)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFRs)以及c-KIT (CD117)蛋白的多重標靶抑制劑,用於治療胃腸道基質瘤以及腎臟惡性腫瘤。除了抗腫瘤作用之外,sunitinib也會減少腫瘤組織中的MDSCs及Treg細胞。機制上的研究顯示,sunitinib對MDSCs的抑制作用,是經由對c-KIT(4)與VEGFR的下游訊息傳導以及轉錄活化因子第3型(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)蛋白進行專一性阻斷(5)。而sunitinib在腫瘤微環境中干擾妨害MDSCs/Treg亞群的能力,也能促進腫瘤細胞對免疫刺激療法(像是疫苗或抗體的施打)的反應。Sunitinib與糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體相關蛋白(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-related protein, GITR)的活化型單株抗體合併使用時,可促進巨噬細胞再極化,增加免疫勝任M1(classically activated)表現型的巨噬細胞產生,以及使得具有蛋白呈陽性表現的T細胞亞群CD8 (cluster of differentiation 8) 和自然殺手細胞群的浸潤提高,有利腫瘤消退(6)

此外,許多研究證據顯示小分子TKIs也具有調節免疫T細胞群的能力。Sorafenib為抑制VEGFRs、PDGFRs、RAF(rapidly accelerated fibrosarcoma)蛋白的多重標靶抑制劑,為治療肝細胞癌的第一線用藥。臨床前研究結果顯示,sorafenib會導致功能性T細胞群的增加,進而減少程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1, PD-1)及表面抗原分化群蛋白CD8同時表現的功能性T細胞群,連帶降低Treg細胞功能及增殖能力(7)。Sorafenib與CXC複構體趨化因子第4型受體(C-X-C motif chemokine receptor type 4, CXCR4)拮抗劑及細胞程式死亡蛋白-1 抗體(anti-programmed cell death protein 1, anti-PD-1)三者合併使用時,可以重整免疫抑制的狀況,使得抗腫瘤能力提高,促使肝癌腫瘤消退,這意味著合併治療在癌病變的進展中,也許有利於恢復免疫系統的抗腫瘤能力(8)

到目前為止,消除TAMs的目的主要是在阻斷TAM存活或其聚集,抑制TAMs功能並有利於腫瘤的消退的TAMs表現型。例如imatinib以及dasatinib這樣的第3型FLT酪氨酸激酶(fMS-Like tyrosine kinase 3, FLT3)抑制劑已經證實,透過同源c-fms激酶促成強效的脫靶效應(off-target),抑制TAMs的聚集與生長(9),此同源穿膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(FMS)即是我們所熟知的群落刺激因子受體(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R),它在調節單核球細胞與巨噬細胞的存活與生長上,具有重要的一環。。除了消除TAMs之外,透過TKIs的干預,促使TAMs免疫抑製表現型轉變為抗腫瘤特徵表現型也成為了癌症治療策略之一。例如,sorafenib在治療因內毒素脂多醣(lipopolysaccharide)所引起之致敏性反應時,可以誘使TAMs的功能逆轉,恢復典型之巨噬細胞極化,並在肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中引發自然殺手(natural killer, NK)細胞對於腫瘤的免疫反應(10)

本院生技與藥物研究所的免疫抗腫瘤藥物開發計畫,著重在研發具有抗腫瘤和免疫調節功能的TKIs,運用生技與藥物研究所專利保護之特有激酶特異性小分子合成化物資料庫以及配合人工智能電腦模擬輔助虛擬篩的分析,挑選有潛力的活性化合物以利後續優化。研究團隊刻正開發標靶CSF-1R 以及AXL-MERTK的TKIs;前者乃透過干擾促腫瘤細胞因子(colony stimulating factor 1, CSF1)與CSF1R的結合以抑制TAMs功能,後者乃是經由雙重抑制RTKs中的AXL與MERTK酪氨酸激酶,以降低腫瘤細胞存活和轉移能力,並促進免疫細胞對腫瘤的作用。

參考文獻:
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5. Xin H, Zhang C, Herrmann A, Du Y, Figlin R, Yu H. Sunitinib inhibition of Stat3 induces renal cell carcinoma tumor cell apoptosis and reduces immunosuppressive cells. Cancer Res. 69:2506-13, 2009.
6. Yu N, Fu S, Xu Z, Liu Y, Hao J, Zhang A et al. Synergistic antitumor responses by combined GITR activation and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma. Int. J. Cancer, 138:451-62, 2016.
7. Chen ML, Yan BS, Lu WC, Chen MH, Yu SL, Yang PC et al. Sorafinib relives cell-intrinsic and cell-extrinsic inhibitions of effector T cells in tumor microenvironment to augment antitumor immunity. Int. J. Cancer, 134:319-31, 2014.
8. Chen Y, Ramjiawan RR, Reiberger T, Ng MR, Hato T, Huang Y et al. CXCR4 inhibition in tumor microenvironment facilitates anti-programmed death receptor-1 immunotherapy in sorafenib-treated hepatocellular carcinoma in mice. Hepatology, 61:1591-602, 2015.
9. Brownlow N, Mol C, Hayford C, Ghaem-Maghami S, Dibb NJ. Dasatinib is a potent inhibitor of tumor -associated macrophages, osteoclasts and the FMS receptor. Leukemia, 20: 590-4, 2009.
10. Sprinzl MF, Reisinger F, Puschmik A, Ringelhan M, Ackermann K et al. sorafenib perpetuates cellular anticancer effector functions by modulating the crosstalk between macrophages and natural killer cells. Hepatology, 57: 2358-68, 2013.
文/圖:生技與藥物研究所顏婉菁研究員、宋政勳協同研究員、賴侑良研究助理、郭靜娟副研究員/審校:陳炯東所長

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