從早衰症突變蛋白質探討肌肉衰老對壽命的影響

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老化是生命體的自然現象，釐清衰老的機制可以幫助擬定延緩老化的策略，達到健康老化的目的。本院生技與藥物研究所紀雅惠副研究員研究團隊將造成早衰症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS）的突變蛋白質利用基因轉殖方式表達到小鼠肌肉細胞中，透過細胞與小鼠動物模式的觀察，發現早衰蛋白（progerin）與特定內質網蛋白質會產生過度的交互作用，造成鈣離子失去恆定、體溫調節與代謝的功能，進而導致小鼠壽命減短，充分顯示肌肉功能的衰老與壽命的關聯。此結果已於今年（2020）2月正式發表於國際細胞老化研究重要期刊Aging Cell(1)。

過去的研究發現，核纖層蛋白A（lamin A）突變所產生的早衰蛋白可以導致細胞核膜產生扭曲，造成早衰症。早衰症患者身體的老化速度約為正常人的八倍，症狀有肌肉減少、心血管疾病、皮下脂肪減少、禿頭、白內障、骨質疏鬆、皮膚角質化等，平均壽齡為13歲。紀博士研究團隊建構一個可以誘導早衰蛋白在特定組織表達的小鼠模式，發現在肌肉細胞專一表達早衰蛋白足以降低肌肉量，改變體溫恆定以及能量的代謝，最終導致小鼠提早死亡（premature death）。研究團隊亦發現與肌肉產熱相關的肌鈣蛋白（sarcolipin）(2)在早衰小鼠的肌肉中會大量表現，有趣的是，移除此肌鈣蛋白將會加速早衰小鼠的死亡，顯示肌肉的產熱功能與壽命相關。

研究團隊從分子層級的實驗發現，早衰蛋白會與肌鈣蛋白、鈣結合蛋白（calnexin）產生增強的交互作用，將原本位於內質網的蛋白質號召到細胞核膜上。此外，在螢光顯微鏡下顯示，表達早衰蛋白的肌母細胞（myoblast）中細胞質內的鈣離子濃度較高，且基質交換分子STIM1（Stromal interaction molecule 1）與活化鈣離子釋放的鈣離子通道ORAI1 （Calcium release-activated calcium channel protein 1）有共定位（colocalization）增加的現象，顯示早衰蛋白會增強細胞的儲存鈣離子攝入（store-operated calcium entry, SOCE）。SOCE的活化可以讓鈣離子從細胞外流入細胞質，達到補充細胞內鈣離子儲存庫的目的。肌鈣蛋白原本的功能在於抑制SERCA2鈣離子通道，並將所消耗的ATP轉成熱能(3, 4)；而鈣結合蛋白的功能為調節內質網的鈣離子濃度，以及幫助新生的蛋白質摺疊(5)。綜合以上結果可得知，早衰蛋白會透過與特定內質網蛋白質產生的增強交互作用，造成鈣離子失去平衡，進而導致產熱與代謝的失能。

核纖層蛋白A是組成細胞核膜（nuclear envelope）核纖層（nuclear lamina）的主要成員(6)，而細胞核膜與內質網相連，然而細胞核膜上的蛋白質與內質網/肌漿網之間功能上的關聯以往並不清楚。本研究藉由造成早衰症的核纖層蛋白A突變蛋白質的小鼠與細胞式的建立，提供一個核纖層蛋白A與內質網/肌漿網在功能上交互作用的模型，並提供肌肉功能早衰對於壽命影響的證據。

骨骼肌肉質量和功能逐漸喪失為肌少症（sarcopenia）、衰弱症（frailty）惡質症（cachexia）的共同特徵(7, 8)。肌肉質量的下降將直接導致功能受損，包括力量減低、跌倒的可能性增加和自主性活動功能喪失(9)。過去的研究已知，肌少症患者對於溫度變化的忍受力較低(10)，此外，早衰的小鼠在溫暖（30 oC）的環境中壽命較一般溫度（22 oC）長(11)。從本研究的結果可以得知，衰老的肌肉會過度利用肌肉顫慄產熱，以維持生理恆定。因此，維持溫暖的環境溫度對於肌肉功能衰弱的患者應該可以有一定的保護作用，此結果可作為相關疾病患者的照護參考。

參考資料

  1. Wang, W. P., Wang, J. Y., Lin, W. H., Kao, C. H., Hung, M. C., Teng, Y. C., Tsai, T. F., and Chi, Y. H. (2020) Progerin in muscle leads to thermogenic and metabolic defects via impaired calcium homeostasis. Aging Cell 19, e13090
  2. Bal, N. C., Maurya, S. K., Sopariwala, D. H., Sahoo, S. K., Gupta, S. C., Shaikh, S. A., Pant, M., Rowland, L. A., Bombardier, E., Goonasekera, S. A., Tupling, A. R., Molkentin, J. D., and Periasamy, M. (2012) Sarcolipin is a newly identified regulator of muscle-based thermogenesis in mammals. Nat Med 18, 1575-1579
  3. Maurya, S. K., Bal, N. C., Sopariwala, D. H., Pant, M., Rowland, L. A., Shaikh, S. A., and Periasamy, M. (2015) Sarcolipin Is a Key Determinant of the Basal Metabolic Rate, and Its Overexpression Enhances Energy Expenditure and Resistance against Diet-induced Obesity. J Biol Chem 290, 10840-10849
  4. Odermatt, A., Becker, S., Khanna, V. K., Kurzydlowski, K., Leisner, E., Pette, D., and MacLennan, D. H. (1998) Sarcolipin regulates the activity of SERCA1, the fast-twitch skeletal muscle sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase. J Biol Chem 273, 12360-12369
  5. Danilczyk, U. G., Cohen-Doyle, M. F., and Williams, D. B. (2000) Functional relationship between calreticulin, calnexin, and the endoplasmic reticulum luminal domain of calnexin. J Biol Chem 275, 13089-13097
  6. Chi, Y. H., Chen, Z. J., and Jeang, K. T. (2009) The nuclear envelopathies and human diseases. J Biomed Sci 16, 96
  7. Franceschi, C., Garagnani, P., Morsiani, C., Conte, M., Santoro, A., Grignolio, A., Monti, D., Capri, M., and Salvioli, S. (2018) The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates. Front Med (Lausanne) 5, 61
  8. Shafiee, G., Keshtkar, A., Soltani, A., Ahadi, Z., Larijani, B., and Heshmat, R. (2017) Prevalence of sarcopenia in the world: a systematic review and meta- analysis of general population studies. J Diabetes Metab Disord 16, 21
  9. Janssen, I., Heymsfield, S. B., and Ross, R. (2002) Low relative skeletal muscle mass (sarcopenia) in older persons is associated with functional impairment and physical disability. J Am Geriatr Soc 50, 889-896
  10. Kenney, W. L., and Buskirk, E. R. (1995) Functional consequences of sarcopenia: effects on thermoregulation. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 50 Spec No, 78-85
  11. Liao, C. Y., Anderson, S. S., Chicoine, N. H., Mayfield, J. R., Academia, E. C., Wilson, J. A., Pongkietisak, C., Thompson, M. A., Lagmay, E. P., Miller, D. M., Hsu, Y. M., McCormick, M. A., O’Leary, M. N., and Kennedy, B. K. (2016) Rapamycin Reverses Metabolic Deficits in Lamin A/C-Deficient Mice. Cell Rep 17, 2542-2552

文：生技與藥物研究所簡銘彥研究助理、紀雅惠副研究員/圖：生技與藥物研究所洪銘駿研究助理

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