糖尿病藥物雙基胜肽酶抑制劑:治療腦創傷的新用途

腦創傷(traumatic brain injury, TBI)是車禍、跌倒或運動中頭部受撞擊常發生的腦部傷害,重者可致死,僥倖存活者則多有肢體、認知功能問題或情緒失控、精神障礙等長期腦退化後遺症。頭部受到外力衝擊後,腦組織產生撕裂、挫傷與神經軸索損傷等原發性傷害,繼之而來的包括腦水腫、出血、缺氧、發炎反應、自由基生成、神經元死亡等續發性損害,終致腦功能失常。發展能預防並降低續發性神經損傷的「介入性治療策略」,是臨床治療腦創傷的重要切入點。本院細胞及系統醫學研究所李小玲副研究員與洪鈺雯博士後研究員,以近年藥物研發的新趨勢—老藥新用(drug reposition)作為應用策略,測試臨床治療糖尿病的口服藥物雙基胜肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制劑對腦創傷的治療效應。

DPP-4抑制劑為一種核准用於第二型糖尿病治療的新型降血糖藥,藉由抑制雙基DPP-4降解內生性的類升糖素胜肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1),延長GLP-1刺激胰島素釋放及作用時間,達到控制血糖效果。有報告指出,GLP-1在帕金森氏症、阿茲海默症等神經退化性疾病中,具有保護神經的效果;而糖尿病患者在發生腦中風後,曾服用DPP-4的患者其癒後較未曾服用DPP-4抑制劑者為佳。這些報告似乎顯示GLP-1或DPP-4抑制劑能降低腦神經退化,然而對於致病機轉複雜且多重的腦創傷是否亦具有療效仍有待釐清。

腦創傷小鼠的治療效應
研究團隊利用控制型腦皮質撞擊(controlled cortical impact, CCI)建立中度 (moderate)腦創傷的小鼠動物模式,測試佳糖維(Januvia;成分名,西格列汀sitagliptin)與高糖優適(Galvus;成分名,維格列汀vildagliptin)這二項DPP-4抑制劑抗糖尿病藥物對腦創傷的治療效果。結果顯示,小鼠的感覺運動腦皮質(sensorimotor cortex)受外力撞擊後,造成大片腦組織損傷、身體行動不對稱偏轉 (body asymmetry)與自發性活動亢進(locomotor hyperactivity)等現象。在服用佳糖維後能顯著反轉這些不利現象,趨向回歸至未受傷前的狀態。而高糖優適則無法改善CCI造成的大腦損傷與後續產生的運動行為異常。研究進一步發現,佳糖維能顯著降低紋狀體(striatum)中神經發炎反應,包含提升抗發炎介質IL-10以及減少促發炎介質glactin-3 和MCP-1的表現量(圖1)。此外,位於背外側(dorsolateral)紋狀體的神經微膠細胞(microglia),在腦創後,從小細胞體帶多條細長放射狀分枝(ramification)的靜態型會轉變為帶有不同程度粗短分枝的活化型(圖2A),並伴隨著微膠細胞標記蛋白大量發生(圖2B);服用佳糖維的小鼠腦,腦微膠細胞呈現較多靜態型的特徵(圖2C),但標記蛋白的表現不足以顯現這些差異(圖2B和C)。腦微膠細胞的活化是腦內發炎反應的一項重要指標,本研究顯示佳糖維能降低背外側(dorsolateral)紋狀體區神經微膠細胞的活化程度,同時亦說明腦微膠細胞型態的變化較標記蛋白的表現更為適合分析其活化現象的細微變化。有趣的是,佳糖維和高糖優適,可以提升血液和大腦中近乎等量的活性 GLP-1,顯示二者對DPP-4抑制程度相當,但二者對DPP-4的抑制無以解釋它們對腦創傷治療效益的差異。


圖1:佳糖維(sitagliptin)提升腦創傷後抗發炎介質IL-10以及減少促發炎介質glactin-3 和MCP-1的表現量,高糖優適(vildagliptin)則無此功效。

圖2:腦創傷引發腦神經微膠細胞的活化,顯現不同程度形態上的變化(A由左至右,活化程度趨強)與標記蛋白分子的表現(B)。佳糖維顯著降低微膠細胞活化的型態(C),高糖優適則無此功效。

紋狀體是大腦基底核中整合神經訊息的主要構造,參與運動控制、情緒、認知、學習記憶、酬賞與行為強化作用。背外側紋狀體接收來自大腦前額葉和感覺運動皮質的神經迴路投射,因此,感覺運動皮質損傷後,運動行為異常與此核區有密切關係。研究團隊的分析更指出背外側紋狀體中腦微膠細胞活化程度與運動行為異常呈現高度相關性:腦微膠細胞的分枝程度越高,小鼠行為表現身體不對稱性偏轉次數越低。

綜合實驗結果,研究團隊認為佳糖維能降低紋狀體神經發炎反應,並可能維持連結大腦皮質和紋狀體間神經迴路(corticostriatal circuitry)的完整性,對於腦創傷具治療效果。然而,同樣能提高具神經保護作用GLP-1的DPP-4抑制劑高糖優適卻無法改善腦創傷產生的各項病變,顯示除了抑制DPP-4活性,尚有其他新穎分子或訊息傳遞路徑受佳糖維影響,藉以達到緩解TBI後組織病理學以及神經行為學層次續發病症的效果(圖3)。


圖3:佳糖維治療腦創傷的作用途徑

藥物新用途
此研究重新定位安全性與藥理特性皆已確知的抗糖尿病藥物,應用於神經系統相關疾病,提供臨床治療與藥物選擇新策略,以及重要研究參考方向。西格列汀或可作為腦創傷後緊急處理的藥物,迅速降低腦傷害的擴散。成果已刊登於國際重要期刊The FASEB Journal。

文/圖:細胞及系統醫學研究所李小玲副研究員、洪鈺雯博士後研究員

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