登革病毒感染症:一命、二運、三風水

登革病毒在感染人類之後,所造成的疾病、病程發展與預後等問題,目前仍是公共衛生議題上的一大挑戰。翻開統計資料就能發現,並非所有被登革病毒感染的患者都會出現嚴重的登革出血熱、甚至造成死亡;許多被登革病毒感染者,僅出現輕微的感冒、甚至沒有任何明顯症狀。為什麼受相同的登革病毒感染,卻會出現不同的臨床症狀呢?本文就以登革病毒感染症的一命、二運、三風水剖析其中的可能原因。

一、「命」—人類個體間的基因差異:
登革病毒的蛋白酶(NS2B3)能透過剪切宿主「誘發干擾素蛋白STING(Stimulator of interferon genes)」,進而削弱宿主抑制病毒複製的先天免疫力 1。有趣的是,人類的STING基因存在著多樣性,在自然界中有許多不同種類的單倍體 (haplotype)2;且隨著種族、地區等的不同,各式STING基因單倍體的分布比例也不盡相同3。本院感染症與疫苗研究所余佳益助研究員團隊分析STING基因單倍體後發現,全球近九成人口帶有RGRR、HARQ或RGHR這三種STING單倍體。將這三種單倍體分別與登革病毒蛋白酶共同轉染(cotransfection)至細胞後,意外地觀察到登革病毒蛋白酶對不同的STING單倍體會有不同的切割效率(圖1);其中,最好被切割的單倍體為HARQ,而RGHR的被切割效率最差。進一步研究發現,在相同的登革病毒感染條件下,對登革病毒的蛋白酶最有抗性的RGHR,比易於被切割的HARQ單倍體,能誘導出更多種類的細胞激素,並擁有更高的抗病毒能力。


圖1:登革病毒蛋白酶面對不同單倍體的STING會有不同的切割效率

二、「運」—其他外來微生物病原的共同感染:
研究團隊也意外發現,外來DNA分子的刺激,竟會透過DNA sensor cyclic GMP-AMP synthase(cGAS)合成2’3’-cGAMP,並進一步增加STING被NS2B3切割的效率。這也意味著,能誘導細胞產生2’3’-cGAMP的其他外來微生物,極可能透過此機制,在與登革病毒共同存在的狀況下,進一步影響登革病毒蛋白酶切割STING的效率。研究團隊藉由去氧羥四環素(Doxycycline; Dox)誘導Epstein-Barr Virus(EBV)再活化系統(Dox-induced EBV reactivation system),解開DNA病原體與登革病毒蛋白酶,在不同細胞的共同感染(coinfection)狀態下的互動關係。與此EBV再活化系統的細胞共同培養,發現好切的HARQ單倍體被NS2B3切割的效率,確實有顯著增加的狀況;且誘導下游干擾素的能力,也低於對登革病毒蛋白酶較有抗性的RGHR(圖2)。總結而言,登革病毒所誘發的先天免疫力,會隨著STING單倍體的差異與是否有其他DNA病原體的共同感染而有所不同。在有外來DNA病原體共同刺激的情況下,會進一步影響帶有不同STING單倍體的細胞被登革病毒感染所誘發的抗病毒能力。這些重要的研究結果已發表於美國國家科學院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America3


圖2:與大量表現cGAS的細胞或是誘導EBV活化的細胞共同培養,好切的HARQ單倍體被NS2B3切割效率有顯著增加;且誘導下游干擾素的能力,也低於對登革病毒蛋白酶較有抗性的RGHR

三、「風水」—被登革病毒感染的機率:
登革病毒是由病媒蚊所傳播,而台灣位在熱帶及亞熱帶地區,伴隨著全球氣候暖化,以及極端氣候造成的暴雨、洪水、乾旱頻繁發生且難以預測,更容易成為病媒蚊孳生的溫床。然而目前防疫意識抬頭,尤其在臨近登革病毒流行的季節,政府也會積極宣導民眾清理家中積水容器,大幅降低「風水」—被登革病毒感染的可能性。

每個人出生時,STING單倍體的表型已「命」中註定;被登革病毒感染時,是否同時有其他外來DNA病原體增加登革病毒感染症的風險即為「運」;而生活居住的環境是否容易有病媒蚊的孳生,就猶如「風水」影響著被登革病毒感染的機率。不論是命、運、還是風水,這三項變數皆能影響被登革病毒感染的機率與預後。環境的清理目前仍是登革病毒防治的主要手段,或許未來能將注意力集中於「命」與「運」這二個被遺忘的變因,藉由分析患者STING的單倍體表型、檢驗其他外來DNA病原的共同感染,提供登革病毒感染症患者更精確的預後指標。

參考文獻:

  1. Y. Yu et al., Dengue virus targets the adaptor protein MITA to subvert host innate immunity. PLoS Pathog 8, e1002780 (2012).
  2. Yi et al., Single nucleotide polymorphisms of human STING can affect innate immune response to cyclic dinucleotides. PLoS One 8, e77846 (2013).
  3. I. Su et al., DNA-induced 2’3′-cGAMP enhances haplotype-specific human STING cleavage by dengue protease. Proc Natl Acad Sci U S A 117, 15947-15954 (2020).

文/圖:感染症與疫苗研究所蘇沛晴研究助理、余佳益助研究員

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