ROR2受體是抑制攝護腺癌轉移的新抑癌因子

不同的癌症細胞,各自有不同好發轉移的器官或組織。攝護腺癌除了鄰近的淋巴組織之外,最常轉移到骨頭。雖然目前尚不完全明瞭攝護腺癌細胞易於轉移到骨頭的原因,但極可能與腫瘤微環境或是骨骼中的特定訊息蛋白有關。ROR2受體(receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2)是一個非典型的Wnt訊息路徑受體,在骨骼型態發生、成骨細胞分化以及骨頭發育過程中扮演重要角色。本研究發現,ROR2受體是攝護腺癌中一個新的抑癌因子,能夠透過調控訊息傳達途徑而抑制癌轉移的發生。

本院細胞及系統醫學研究所褚志斌副研究員團隊的曾仁志博士花費數年時間探討ROR2在攝護腺癌細胞中的作用機制。曾博士發現,相較於攝護腺上皮細胞株PZ-HPV-7以及RWPE-1細胞,攝護腺癌細胞株內ROR2蛋白的表現量明顯較低。利用細胞遷移分析(transwell migration and invasion assay)發現,如果在PC-3、DU-145與C4-2B等人類攝護腺癌細胞株中讓ROR2蛋白過量表達,會顯著抑制癌細胞的移動和侵襲能力,也會抑制上皮間質轉化調控蛋白(epithelial-mesenchymal transition (EMT) regulatory proteins)。上皮間質轉化是癌症轉移的重要機制。為了驗證活體內,ROR2真的會調控攝護腺腫瘤的轉移,研究團隊將ROR2過量表達的人類攝護腺癌細胞注射進裸鼠體內以觀察癌症轉移。研究發現,有過量表達ROR2的攝護腺癌細胞較無過量表達ROR2的母株攝護腺癌細胞擴散得慢,顯示ROR2真的會在活體內抑制攝護腺癌的轉移。

為了探討ROR2作用的分子機轉,研究團隊利用高通量蛋白質體分析平台Micro-Western Array(MWA)系統探討ROR2受體的下游訊息傳遞網絡。MWA、西方點墨分析與小分子核醣核酸(miRNA)分析顯示,過量表達ROR2受體會抑制小分子核醣核酸miR-199a-5p,因而促進SUMO-蛋白連接酶PIAS3蛋白的表達。PIAS3的增加會漸少AKT2蛋白以及AKT蛋白的磷酸化,進而抑制攝護腺癌細胞的轉移與侵襲能力。AKT又稱為蛋白激酶B,在細胞生長、葡萄糖代謝、細胞凋亡、細胞遷移及癌細胞發生等多種細胞過程中起重要作用的一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶。研究團隊也分析了Oncomine等網路上的基因微陣列資料庫,並用購買的人類攝護腺組織晶片(tissue array)進行組織免疫染色,用以分析患者腫瘤與周邊正常組織中ROR2的基因和蛋白質的表達量的差異。研究團隊發現,ROR2的基因和蛋白質的表達量,在轉移的攝護腺癌腫瘤中遠比原發腫瘤或周邊正常組織中低許多。而且在攝護腺癌腫瘤中,ROR2基因表達量較高的患者有較低的復發機率,且預後比腫瘤ROR2基因表達量較低的病患佳。綜而言之,該研究顯示ROR2是攝護腺癌中一個新的抑癌因子(tumor suppressor),其作用主要透過調控PIAS3-PI3K-AKT2的訊息傳遞路徑而抑制攝護腺癌的轉移。未來或許能針對ROR2受體開發抑制攝護腺癌轉移的新藥物。本論文發表於Cell Death & Disease 11, 376(2020)。

圖說:組織免疫染色分析顯示,ROR2的基因和蛋白質的表達量,在轉移的攝護腺癌腫瘤中遠比原發腫瘤或周邊正常組織中低許多。而且攝護腺癌腫瘤中ROR2基因表達量較高的患者有較低的復發機率,且預後比腫瘤ROR2基因表達量較低的患者佳。

文/圖:細胞及系統醫學研究所褚志斌副研究員

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