從粒線體窺癌症與免疫系統的演化戰爭!

如同與細菌病毒的戰爭一般,我們的免疫系統與癌症的鬥智仍然持續演化中!只不過對付癌症更難,因為它源自於自己的身體!癌症免疫療法的目的,就是增強自身免疫系統活性以抑制癌症。為何要增強?因為癌細胞為了生存,會於腫瘤微環境中營造一個免疫抑制的環境,演化出能逃脫免疫細胞監控的本事。放眼整個腫瘤微環境,癌細胞與周圍的其他細胞,包含免疫細胞,以各種細胞激素與外泌體(exosome)相互影響著;所以,免疫療法的成效受腫瘤微環境狀態所影響!

先天免疫(innate immunity)是生物抵抗病原入侵的第一道防線。核酸DNA偵測系統在先天免疫反應中扮演一個相當重要的角色,可辨識外來的病原菌或病毒。當細胞質內出現外來的核酸DNA(來自細菌或病毒)時,cGAS(cyclin GMP-AMP synthase)偵測到並活化干擾素刺激因子STING(STimulator of INterferon Genes),然後再啟動下游轉錄因子,進而產生干擾素(IFN)消滅病原體。

「cGAS-STING-IFN先天免疫訊息傳導路徑」除了可抵抗病原入侵生物體之外,更可能是打擊腫瘤的一項利器。然而,雖然STING活化劑在動物實驗中非常有效,但人體試驗的成果卻不如預期。生命設計真的比想像的複雜,細胞質DNA活化之cGAS-STING訊息傳導,還會啟動下游的「發炎」相關路徑,而慢性發炎反應通常被認為是微環境中免疫作用受抑制最關鍵因素之一。免疫細胞如巨噬細胞、嗜中性白血球收到訊息到達後,開始分泌細胞激素使血管擴張,分泌活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)以殺死微生物。

進入到細胞內層次,細胞內ROS有八成至九成來自粒線體內膜上的化學反應。粒線體是細胞擔任能量工廠,產生ATP的胞器。正常的狀態下,適當的活性氧可以參與細胞內調控生長、發育、代謝、消滅微生物等生理功能。但在腫瘤微環境中,由於代謝快速、缺氧,癌細胞活性氧的濃度也比一般正常細胞高許多,同時處於一個慢性發炎的狀態。接下來問題是,癌細胞是如何透過粒線體與活性氧濃度抑制免疫反應,最終使得腫瘤微環境惡化、造成免疫逃脫?本院癌症研究所李岳倫副研究員實驗室最新發表的成果發現,腫瘤細胞粒線體竟可以將cGAS-STING-IFN訊息路徑據為己用,並結合外泌體分泌系統,進而壓制免疫系統!

李博士團隊的研究切入對象是粒線體內一個多功能的Lon蛋白,此蛋白除了是蛋白酶、蛋白的護航者—伴護蛋白(chaperone),還可結合粒線體DNA(mtDNA),調控mtDNA的穩定與代謝。先前研究團隊已發現,在癌細胞內,粒線體Lon誘導活性氧濃度增加,進而開啟p38-NF-κB發炎訊息傳導,並分泌出許多的發炎因子,促使癌細胞轉移。接著更進一步發現,在慢性發炎的環境中,癌細胞Lon能誘導被認為是抑制腫瘤生長的干擾素相關基因(interferon-stimulated gene, ISG),於是研究團隊推測,癌細胞在慢性發炎的微環境中,演化出逃脫免疫反應的機制。

首先,李博士研究團隊發現,癌細胞的粒線體 Lon誘導ROS增加並促使mtDNA不穩定,使得mtDNA釋放至細胞質中活化了cGAS-STING-IFN訊息傳導路徑,導致癌細胞分泌了干擾素。在慢性發炎的情況下,干擾素反過來使癌細胞表現免疫抑制因子PD-L1。另外,氧化的mtDNA與PD-L1同時會被外泌體運送出癌細胞外,誘導組織周邊的巨噬細胞分泌細胞激素抑制T細胞免疫反應,最後使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。在動物實驗中,觀察到粒線體Lon會促使腫瘤生長、抑制T細胞的浸潤,而抗PD-L1抗體可以反轉T細胞被抑制的現象,並抑制腫瘤生長。在臨床端上也發現,在口腔癌患者血清中的外泌體mtDNA與PD-L1含量較正常人高;而血清中的mtDNA、PD-L1與干擾素的表現量也呈正相關。

圖說:在慢性發炎下,粒線體透過氧化的mtDNA釋出,誘導干擾素相關途徑來活化 PD-L1表現,同時並透過外泌體的分泌將mtDNA與PD-L1送至腫瘤微環境中以減弱巨噬細胞的抗癌能力,並抑制T細胞的活性。

綜上所述,研究團隊證實了粒線體在慢性發炎下,利用氧化的mtDNA活化cGAS-STING-IFN干擾素途徑之發炎反應,然後讓癌細胞表現PD-L1。同時,粒線體藉外泌體分泌系統,將mtDNA與PD-L1納入外泌體,分泌並影響巨噬細胞與T細胞,促使腫瘤免疫逃脫。甚至可從口腔癌患者的血液中偵測到外泌體中的mtDNA與PD-L1。這在未來口腔癌診斷與疾病預後方面,將是極具潛力的液體活檢檢測指標,實現個人精準醫療的目標。研究人員從粒線體角度窺見複雜的腫瘤微環境的冰山一角,至於Lon蛋白如何促使mtDNA自粒線體釋出細胞質的機制,還待進一步釐清。本研究成果已發表於Journal for ImmunoTherapy of Cancer(2020; 8:e001372),此期刊是美國癌症免疫治療學會(Society for Immunotherapy of Cancer, SITC)的官方期刊。

文/圖:癌症研究所鄭安寧博士、鄭梨君博士、李岳倫副研究員

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