脂質運載蛋白-2(Lipocalin-2)主導移植神經細胞的排斥反應

「腦中風」是目前國人十大死亡率中僅次於「癌症」的第二號殺手。腦中風可分為缺血性(腦血管阻塞導致部分腦部缺氧壞死,造成神經損傷)與出血性(自發性腦血管破裂出血,血塊壓迫腦部組織,造成神經損傷),而慢性腦中風是指腦中風6個月後,有些患者不管是經由復健或是藥物都無法改善其受損的神經功能。細胞治療是目前認為極具潛力治療神經疾病的方法。

衛生福利部於2018年公告《特管辦法》,明定慢性缺血性腦中風適用細胞治療1;此外,衛生福利部食品藥物管理署也於2018年公告修正《人類細胞治療製劑臨床試驗申請作業及審查基準》並同時生效2。其中包含了能對主管機關提出同種異體細胞的臨床實驗申請(即表示除現行的自體細胞治療外,將來有異體細胞治療的需求),但面臨的疑慮即是異體移植時,宿主的免疫系統的排斥反應會影響細胞治療的療效。目前,臨床對於移植所採取的措施為全身施打抗排斥藥物以降低宿主免疫反應,但此方式會造成患者身體上的負擔,影響腎、腦等器官多重副作用;而細胞治療也是運用移植的方式進行治療。因此,若要改善移植細胞的存活率以增強細胞治療的療效,勢必須要瞭解排斥的免疫反應機制。

本院神經及精神醫學研究中心周文海助研究員團隊,利用人類的隆德中腦細胞(Lund human mesencephalic, LUHMES)分化成多巴胺神經細胞,將其移植至小鼠大腦中以模擬神經細胞移植(如圖1及動畫)。移植後,神經細胞團球本身在沒有血管的情形下,因缺乏氧氣與養分會從最內裏開始死亡。分化後的神經細胞會表現一種名為神經類有機陽離子轉運蛋白(brain type organic cation transporter, BOCT)的細胞表面接受器,亦已知為「脂質運載蛋白-2(Lipocalin-2, LCN2)」的接受器。移植細胞團球會引發一系列的免疫排斥反應,召集神經膠質細胞(神經膠質細胞包含微膠細胞(microglia)與星形膠質細胞(astrocyte))以及周邊免疫細胞。移植後LCN2會經由星形膠質細胞而逐步表現並逐步釋放,再經由BOCT進入多巴胺神經細胞,降低神經細胞內的鐵離子濃度,導致移植神經細胞死亡。以上結果表示星形膠質細胞所釋放的LCN2,在移植的排斥反應中起重要作用;而抑制LCN2可以改善移植免疫排斥作用,增加移植細胞的存活率。

圖1:LCN2在神經細胞移植排斥的免疫反應機制

此發現對於改善神經細胞移植的免疫排斥反應有所助益。由於星形膠質細胞釋放的LCN2主導移植神經細胞的排斥反應,因此研究團隊認為LCN2的抑制劑可以應用於細胞治療,幫助減少臨床移植的抗排斥藥物用量,進而使細胞治療有更好的療效。此研究成果已刊登在國際期刊The FASEB Journal研究論文。全文網址:https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1096/fj.202001018R)。

 參考資料:

  1. 《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》修正條文公告
  2. 人類細胞治療製劑臨床試驗申請作業及審查基準

文/圖:神經及精神醫學研究中心周文海助研究員及江浥塵研究助理

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