人類間質幹細胞在調節周邊B淋巴細胞上的組織特異性

人類間質幹細胞(mesenchymal stem/stromal cells, MSCs)為一種具有多分化功能的成體幹細胞,可調節多種免疫細胞。目前已知MSCs可從多種器官與組織分離出來,故不同來源的MSCs是否會表現出不同的免疫調節潛力,是亟待研究的課題。

在眾多可受MSCs調節的免疫細胞中,以T細胞研究最為清楚,而同為適應性(後天)免疫(adaptive immune)的B細胞與 MSCs 的互動則較少。目前,在已發表的少數研究中所得到的結果也並不一致,有部分研究顯示MSCs會抑制周邊B細胞的生長,但有部分研究則顯示會促進生長。值得注意的是,骨髓是B細胞發育分化的場所,因此尚需進一步探討這是否會影響到骨髓所衍生的MSCs(BM-MSCs)對B細胞的調控,以致不同來源的MSCs對周邊B細胞生長分化的影響也會不一樣。

本院細胞及系統醫學研究所顏伶汝研究員級主治醫師兼副所長、感染症與疫苗研究所司徒惠康特聘研究員兼副院長、癌症研究所劉柯俊研究員兼副所長、免疫醫學研究中心蘇郁文副研究員與中央研究院基因體研究中心林國儀研究員合作,將人類胎盤間質幹細胞(P-MSCs)與BM-MSCs比較,發現P-MSCs 顯著抑制人類周邊B細胞的增生(圖1B),進而增加了未成熟過渡性B細胞(transitional B cells)的比例(圖1 A),而BM-MSCs 則會維持人類周邊B細胞的增生,支持B細胞的分化能力。另一方面,P-MSCs會顯著促進未成熟過渡性B細胞往調節性B細胞(regulatory B cells)的分化,但BM-MSCs則與單純被刺激的B細胞組別並無明顯的差異(圖1C和D);若進一步利用發炎的小鼠動物模式,可以觀察到同樣 P-MSCs會顯著抑制周邊B細胞的活化狀態與增生現象(圖1 E)。進一步利用基因微陣列分析可能參與的調控因子,顏伶汝醫師實驗室發現P-MSCs是以透過分泌CCL-2和IL-12來達到抑制周邊B細胞的增生和分化,另外也會以透過分泌 IL-1β與IL-33促使調節性B細胞的分化。以上這些結果顯示P-MSCs和BM-MSCs在調節周邊B細胞的差異,乃是透過多因子的(multifactorial)參與(圖1F與圖2)。此研究成果已發表於Stem Cells Translational Medicine 期刊(2021 Jan 28. doi: 10.1002/sctm.20-0289)。

綜上顯示,MSCs在調節周邊B細胞上具有相當的組織特異性,此研究結果將提供未來研究或臨床試驗一個新觀點,使MSCs在臨床免疫疾病的治療上能更早日實現。


圖1:(A)利用T分布隨機相鄰嵌入(T-distributed stochastic neighbor embedding, tSNE)分析,BM-MSCs支持周邊B細胞分化,而 P-MSCs 抑制周邊 B 細胞的分化。(B)利用專一性B細胞刺激物(anti-Ig、CD40L、CpG-ODNs 和 IL-2),活化事先以 CFSE螢光物質標記的B細胞,造成B細胞因快速分裂而減少CFSE的含量,藉此作為評估B細胞活化的實驗平台;當與P-MSCs共同培養下顯著抑制周邊B細胞的增生,但與BM-MSCs則否。(C)以tSNE 顯示在未成熟過渡性B細胞(transitional B cells)中,P-MSCs能夠增加調節性B細胞(regulatory B cells)釋放IL-10的比例。(D)周邊B細胞與 P-MSCs的共同培養下,顯著增加未成熟過渡性B細胞的IL-10釋放量,但BM-MSCs 則與單純B細胞刺激組沒有差異。(E)利用脂多醣(LPS造成發炎的小鼠動物模式,在給予BM-MSCs及P-MSCs後,P-MSCs顯著抑制周邊B細胞的活化與增生,但BM-MSCs則未觀察到差異。(F) BM-MSCs和P-MSCs調節周邊B細胞的差異應是透過多因子的(multifactorial)參與。


圖2:人類骨髓間質幹細胞(BM-MSCs)是與B淋巴細胞同一器官所分離出來,具有支持周邊B細胞增殖和分化的能力 ; 而胎盤間質幹細胞(P-MSCs)則能抑制周邊B 細胞增殖和分化,並顯著增加多種能釋放 IL-10的周邊B細胞亞群,這些差異可能是由於兩種不同來源的MSCs所表達的多個相關因子的差別所致。

文/圖:細胞及系統醫學研究所李瑋博士班學生、顏伶汝研究員級主治醫師兼副所長

Comments are closed.