利用去磷酸酶DUSP6治療自體免疫疾病
DUSP6 mediates T cell receptor-engaged glycolysis and restrains TFH cell differentiation

T細胞活性增加與自體免疫疾病息息相關,目前已知增強對於葡萄糖依賴性的這種代謝途徑的重整與T細胞功能有極大關連。然而,活化後的T細胞如何調節糖解作用仍屬未知。本院免疫醫學研究中心蘇郁文副研究員實驗室發現,T細胞可透過T細胞受體(T cell receptor, TCR)傳遞的活化路徑調節糖解作用。實驗人員發現,T細胞經T細胞受體活化後,會大幅地增加關鍵酵素磷酸果糖激酶(phosphofructokinase, PFK)的活性(圖1左)。然而,缺乏去磷酸酶DUSP6表現的T細胞經活化後,無法誘導磷酸果糖激酶的活性,同時也無法活化細胞的糖解作用。這些糖解作用缺損的細胞轉而加強運用粒線體的有氧呼吸,亦伴隨較多的細胞凋亡。研究人員進一步分析缺乏DUSP6表現的其他類型的免疫細胞,包含B細胞、巨噬細胞(macrophages)、樹突細胞(dendritic cells)等,發現糖解作用皆為正常。而細胞激素IL-21(IL-21)是促進TFH輔助細胞(follicular helper T cells)分化的重要細胞激素;研究團隊的徐偉展博士後研究員發現,相較於正常的T細胞,缺乏DUSP6的T細胞產生更多IL-21,並更為依賴TCR-JNK/p38路徑與脂肪酸氧化(fatty acid oxidation, OXPHOS)的代謝途徑分泌IL-21(圖1右)。DUSP6基因剔除小鼠在免疫反應前後,都有TFH輔助細胞增加的現象,亦產生更多IgG2,顯示抑制DUSP6的表現將可促進TFH輔助細胞分化與抗體反應。


圖1:(左)T細胞經T細胞受體活化後,會大幅地增加磷酸果糖激酶(PFK)的活性,促進T細胞的存活率。(右)缺乏DUSP6的T細胞產生更多IL-21,並更為依賴TCR-JNK/p38路徑與脂肪酸氧化(OXPHOS)的代謝途徑分泌IL-21

此研究說明DUSP6在T細胞具有多種調節功能。在活化前期,T細胞透過提高DUSP6的表現以提高糖解效率,維繫細胞的存活;在T細胞分化後期,降解DUSP6表現會加強T細胞受體訊息傳遞鏈JNK/p38的訊息強度,並促進TFH輔助細胞分化與IL-21生成。此研究成果已發表在國際期刊美國國家科學院院刊PNAS

本研究發現DUSP6是連結T細胞受體訊息傳遞鏈至T細胞代謝的關鍵分子,亦為T細胞獨有與特殊的調控機制。同時顯示,抑制DUSP6可抑制T細胞糖解作用,並降低細胞存活率。此研究機轉可應用於發展DUSP6抑制劑,以治療T細胞活性增加的自體免疫疾病。

文/圖:免疫醫學研究中心蘇郁文副研究員

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