我與新藥零距離—免疫調控在癌症治療的問與答

這幾年來,最夯的癌症治療從標靶走入免疫治療,免疫治療是什麼?為什麼免疫調控是有效的?以下就免疫的相關問題提供大家參考。

免疫在癌症重要嗎?
2000年著名的Cell科學期刊提出癌症有以下共同特徵:失控地增殖、生長抑制失效、侵犯及轉移、複製無上限、誘發血管增生、抗細胞死亡等,這些特徵多與腫瘤細胞的變異相關。但2011年科學界重新制定癌症的共同特徵時發現,癌症細胞的問題並非只局限在細胞裡、還須注意細胞外面的微環境。而免疫大多在微環境裡,因此,癌症細胞脫逃免疫系統的監視變成癌症發展的一個共同特徵,促使免疫成為很重要的議題。

聽說免疫可以治療癌症?
既然免疫在癌症的發展扮演重要的角色,當然有機會可用免疫治療癌症。其實,早在1863年首次在腫瘤組織裡發現免疫細胞時,就開始有這樣的想法,只是一直未有很成功的藥物治療。直到近五十年陸續利用一些藥物加強免疫的反應,才證實腫瘤可因而受到抑制;比如1976年卡介苗BCG用於膀胱癌,1983年介白素-2(IL-2)用於腎癌、黑色素瘤,2002年更極倚賴技術以非骨髓破壞式造血幹細胞移殖(NMSCT)治療血癌。其後逐漸研發腫瘤的疫苗抑制病毒引起的癌症,例如:2009年發明人類乳突病毒疫苗預防子宮頸癌、咽喉癌,這是在預防醫學上較大的成就。而近十幾年來,免疫治療急速發展並引入至市場,如利用免疫檢查哨CTLA4抗體及PD-1/PD-L1抗體、CAR-T嵌合抗原受體T細胞進行免疫治療,才使免疫治療在效率及推廣上獲得突破與成功,為癌症治療上非常重要的里程碑。

什麼是免疫治療?
在體內,由於腫瘤會釋出腫瘤抗原,免疫系統認識腫瘤抗原後教育免疫細胞,免疫細胞再經由血管至腫瘤處進而辨識出腫瘤並殺死癌細胞,使腫瘤釋放出更多的腫瘤抗原,如此變成一個循環。根據此原理研發出的藥物或產品如卡介苗、細胞接觸等介入免疫環境就稱為免疫治療;傳統的化學治療和標靶治療雖也具些免疫的效果,但其並非以免疫介入,故不算是免疫治療。

免疫治療的原理

什麼是抗體(免疫)治療?
研究發現腫瘤有免疫檢查哨點PD-L1,當它與T細胞的PD-1結合後,會將「不活化的」訊息傳遞給T細胞,因而讓T細胞無法活化以致不會殺死腫瘤。如果有抗體能精準地與免疫檢查哨點PD-L1或PD-1結合,使腫瘤與T細胞無法結合,T細胞就能持續活化並認出腫瘤細胞,使腫瘤細胞朝向死亡邁進。因此,將這些免疫檢查哨點抑制抗體收集起來製成免疫檢查點抑制劑即可治療腫瘤,這幾年也獲得很大的成功。抗體免疫治療是學術上的一個重大突破,發現者也因此得到唐獎、諾貝爾獎之殊榮。

什麼是細胞(免疫)治療?
細胞治療是從個體收集細胞,將細胞特殊處置後再回輸至個體。細胞收集的個體和輸入治療的個體若是同一人,稱為同源細胞治療,目前多為此類;如果不同人則為異體細胞治療,異體會有很複雜的免疫反應,在此不做討論。細胞治療須要經過許多繁瑣的步驟,包括臨床醫師、研究人員、專業技術人員的團隊人才需求,嚴格的GCP臨床端、GMP製造端、GTP技術端等技術和設備認證,並須遵守醫療法、特管辦法、人體研究法等法規條文,接受衛生福利部(簡稱為衛福部)、醫藥品查驗中心等管理機關的登記監視,是一個非常複雜的製程。

2018年衛福部修正《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(簡稱特管辦法),開放細胞無特殊處置或只有極輕度特殊處置,比如自體或異體細胞治療 (脂肪、造血)、體外新抗原neoantigen免疫細胞誘導,其產品不背離細胞本身的自然特性者,經主管機關核准登記後即可施行治療。但若讓細胞加強或呈現完全不同的自然特性,比如人造抗體CAR-T嵌合抗原受體T細胞、誘導性全能幹細胞等此類重度細胞(基因)處置,因進行細胞改造會產生免疫風暴,因此不屬於特管法的管理,必須接受更嚴格的管制。

我適合接受抗體治療嗎?
抗體治療從2011年開始發展到現在已經十餘年,適用的癌別範圍約占台灣癌症的百分之六十以上;但並非每位患者都適合接受抗體治療,臨床醫生須要依據患者是否有特殊腫瘤亞型、特殊蛋白表現、特殊基因修復缺陷以決定是否適用抗體治療。由於藥物的開發仍很少、藥品專利的限制也很多,因此價格昂貴;健保這幾年已開始有條件給付於肺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌、腎癌、腎盂癌、肝癌、胃癌等8種癌症,約有百分之三十至四十的患者有機會接受健保給付,可減輕患者的經濟負擔。

我適合接受特管法細胞治療嗎?
目前,特管辦法核准的細胞治療癌別有百分之九十以上,但特管辧法只針對治療技術規範監控,產品的效果不是認證的主要考量,故其治療效果並不確定、也無法列入治療指引;而其治療成本及價格昂貴、健保也不可能給付,會造成患者相當的經濟負擔。衛福部細胞治療技術資訊專區(https://celltherapy.mohw.gov.tw/index.htm)可以查詢目前各類癌症進行細胞治療的醫院、執行醫師及合作的生技公司;由於每家醫院、生技公司各有不同的癌別專長,建議瞭解清楚後再挑選適合的醫院與醫師討論。

我適合接受CAR-T細胞治療嗎?
CAR-T細胞治療目前有5種已獲美國FDA認證的產品(KYMRIAH、YESCARTA、TECARTUS、Breyanzi、Abecma) ,但其使用限制更高,只適用於血液的癌症(如瀰漫性大B細胞淋巴癌、B-急性淋巴型血癌、套細胞淋巴癌、多發性骨髓癌),而血液腫瘤只占所有癌症5%以下,且須再看是否為特殊腫瘤亞型才適用這個治療方式;再加上藥物專利的問題讓台灣很難從國外廠商取得治療所需相關設備,在僧多粥少的情形下,價格成本非常昂貴,患者的經濟負擔也相當高。

對於免疫治療,我應該抱持什麼期待?
對於免疫治療,應該瞭解其並非藥到病除,才是比較健康的期待。從健保給付抗體免疫治療的真實反應率來看,其療效約有百分之二十至四十,不同癌別的療效各有差異;整體而言,免疫治療的療效已相當於傳統的化療和標靶治療。這幾年傳統的治療方式一直在追求更好的反應率,但反應能否持續就不是那麼明顯;而研究發現免疫治療一旦反應出現,即免疫重新取得治療腫瘤的能力,其反應可以持續更久,這是免疫治療和傳統化學治療或標靶治療的不同之處。

如何選免疫治療?
以醫師的角度來看,免疫治療的選擇應根據治療指引、治療適應症、臨床經驗和可以取得的臨床試驗評估其客觀效果,並確認健保是否有支持(通常健保對於確認非常有療效的藥品大多會支持)再與患者討論合適的免疫治療。從患者的角度來看,在經過與醫師針對客觀效果的討論後,要考慮自己有什麼主觀的期待,如健保無給付的話經濟能力是否可以負擔,以及治療效果和費用的CP值,並評估該治療的實證支持度及醫院/實驗室的認證強度,以決定最適合的治療方法。

腫瘤的治療,對患者、家屬、醫療提供者而言,都會有蠻大的壓力;誠如史懷哲醫師所言:「我憂心忡忡地看待未來,但仍滿懷美好的希望。」與二十年前沒有免疫治療的時候相比,腫瘤治療在這個時代又多了一點希望,期盼這個希望能夠越廣泛、更容易取得,帶給大家更美好生活的機會。

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文/圖:癌症研究所張光裕副研究員級主治醫師演講內容/TCOG蒲冠君整理/照片:聯合報攝影

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