登革病毒在感染人類之後，所造成的疾病、病程發展與預後等問題，目前仍是公共衛生議題上的一大挑戰。翻開統計資料就能發現，並非所有被登革病毒感染的患者都會出現嚴重的登革出血熱、甚至造成死亡；許多被登革病毒感染者，僅出現輕微的感冒、甚至沒有任何明顯症狀。為什麼受相同的登革病毒感染，卻會出現不同的臨床症狀呢？本文就以登革病毒感染症的一命、二運、三風水剖析其中的可能原因。
一、「命」—人類個體間的基因差異：
登革病毒的蛋白酶（NS2B3）能透過剪切宿主「誘發干擾素蛋白STING（Stimulator of interferon genes）」，進而削弱宿主抑制病毒複製的先天免疫力 （1）。有趣的是，人類的STING基因存在著多樣性，在自然界中有許多不同種類的單倍體 （haplotype）（2）；且隨著種族、地區等的不同，各式STING基因單倍體的分布比例也不盡相同（3）。本院感染症與疫苗研究所余佳益助研究員團隊分析STING基因單倍體後發現，全球近九成人口帶有RGRR、HARQ或RGHR這三種STING單倍體。將這三種單倍體分別與登革病毒蛋白酶共同轉染（cotransfection）至細胞後，意外地觀察到登革病毒蛋白酶對不同的STING單倍體會有不同的切割效率（圖1）；其中，最好被切割的單倍體為HARQ，而RGHR的被切割效率最差。進一步研究發現，在相同的登革病毒感染條件下，對登革病毒的蛋白酶最有抗性的RGHR，比易於被切割的HARQ單倍體，能誘導出更多種類的細胞激素，並擁有更高的抗病毒能力。
圖1：登革病毒蛋白酶面對不同單倍體的STING會有不同的切割效率
二、「運」—其他外來微生物病原的共同感染：
研究團隊也意外發現，外來DNA分子的刺激，竟會透過DNA sensor cyclic GMP-AMP synthase（cGAS）合成2’3’-cGAMP，並進一步增加STING被NS2B3切割的效率。這也意味著，能誘導細胞產生2’3’-cGAMP的其他外來微生物，極可能透過此機制，在與登革病毒共同存在的狀況下，進一步影響登革病毒蛋白酶切割STING的效率。研究團隊藉由去氧羥四環素（Doxycycline; Dox）誘導Epstein-Barr Virus（EBV）再活化系統（Dox-induced EBV reactivation system），解開DNA病原體與登革病毒蛋白酶，在不同細胞的共同感染（coinfection）狀態下的互動關係。與此EBV再活化系統的細胞共同培養，發現好切的HARQ單倍體被NS2B3切割的效率，確實有顯著增加的狀況；且誘導下游干擾素的能力，也低於對登革病毒蛋白酶較有抗性的RGHR（圖2）。總結而言，登革病毒所誘發的先天免疫力，會隨著STING單倍體的差異與是否有其他DNA病原體的共同感染而有所不同。在有外來DNA病原體共同刺激的情況下，會進一步影響帶有不同STING單倍體的細胞被登革病毒感染所誘發的抗病毒能力。這些重要的研究結果已發表於美國國家科學院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）（3）。
圖2：與大量表現cGAS的細胞或是誘導EBV活化的細胞共同培養，好切的HARQ單倍體被NS2B3切割效率有顯著增加；且誘導下游干擾素的能力，也低於對登革病毒蛋白酶較有抗性的RGHR
三、「風水」—被登革病毒感染的機率：
登革病毒是由病媒蚊所傳播，而台灣位在熱帶及亞熱帶地區，伴隨著全球氣候暖化，以及極端氣候造成的暴雨、洪水、乾旱頻繁發生且難以預測，更容易成為病媒蚊孳生的溫床。然而目前防疫意識抬頭，尤其在臨近登革病毒流行的季節，政府也會積極宣導民眾清理家中積水容器，大幅降低「風水」—被登革病毒感染的可能性。
每個人出生時，STING單倍體的表型已「命」中註定；被登革病毒感染時，是否同時有其他外來DNA病原體增加登革病毒感染症的風險即為「運」；而生活居住的環境是否容易有病媒蚊的孳生，就猶如「風水」影響著被登革病毒感染的機率。不論是命、運、還是風水，這三項變數皆能影響被登革病毒感染的機率與預後。環境的清理目前仍是登革病毒防治的主要手段，或許未來能將注意力集中於「命」與「運」這二個被遺忘的變因，藉由分析患者STING的單倍體表型、檢驗其他外來DNA病原的共同感染，提供登革病毒感染症患者更精確的預後指標。
參考文獻：
- Y. Yu et al., Dengue virus targets the adaptor protein MITA to subvert host innate immunity. PLoS Pathog 8, e1002780 (2012).
- Yi et al., Single nucleotide polymorphisms of human STING can affect innate immune response to cyclic dinucleotides. PLoS One 8, e77846 (2013).
- I. Su et al., DNA-induced 2’3′-cGAMP enhances haplotype-specific human STING cleavage by dengue protease. Proc Natl Acad Sci U S A 117, 15947-15954 (2020).
文/圖：感染症與疫苗研究所蘇沛晴研究助理、余佳益助研究員
