慢性腎臟病患者應避免使用美耐皿餐具

三聚氰胺(melamine)音譯為美耐皿,如同塑化劑普遍存在於日常生活環境,三聚氰胺也廣泛使用在隔熱塑膠產品、電器用品、阻燃劑、塗料等,而最為大眾熟悉的則是廚房器皿、餐盤、湯碗等。不同於塑化劑,三聚氰胺顆粒進入人體後並無法代謝,多數會隨著尿液排出,但其顆粒也會堵塞腎絲球,造成發炎,嚴重則形成結石或使腎功能惡化。

2008年中國發生三聚氰胺毒奶粉事件,造成5萬以上幼童腎結石以及6例死亡案例,由於當時有許多台商配偶往返兩岸,也有部分奶粉品牌、乳製品銷售至台灣。本院群體健康科學研究所陳主智研究員研究團隊根據衛生福利部台北醫院王怡人醫師所收集的932位5歲以下孩童(其中有13位尿路結石)的資料、家長口述暴露史,以及台北市衛生局提供的可能受污染奶粉的抽驗資料,利用層級貝式(hierarchical Bayesian)統計方法,重建這些孩童可能的每日暴露劑量(AvDI),並推導出孩童的每日耐受攝取量(TDI)為每日體重每公斤8至30微克(μg/kg_bw/d)(Wang et al. 2011),遠低於當時世界衛生組織(WHO)專家會議與美國食品藥物管理局(FDA)分別建議的TDI 200與63 μg/kg_bw/d 。

腎結石與早期腎臟病患者尿液中三聚氰胺濃度所推估之基準劑量95%下限(BMDL)
雖然事過境遷,已無三聚氰胺混充奶粉蛋白質的食品安全問題,但由於美耐皿餐具經濟實惠且耐摔不易碎,在日常生活中仍隨處可見,尤其是夜市小吃、攤販,以及許多自助餐店等餐飲業者。而根據高雄醫學大學附設中和紀念醫院(以下簡稱高醫)吳明蒼醫師團隊的研究指出,使用美耐皿餐具盛裝熱湯等,正為台灣民眾三聚氰胺暴露的主要來源。該團隊劉家駒醫師後續研究發現尿路結石患者(n = 309)尿液中,三聚氰胺濃度與腎結石患者的早期腎臟傷害生物標記NAG,有顯著的統計關聯(Liu et al. 2017);而這些則是來自於日常生活環境的低劑量暴露。接續此研究結果,陳博士研究團隊根據參與者問卷回答,其提供尿液檢測前數日與日常,使用美耐皿餐具的可能情境,代入不同的機率分布假設,由尿液中三聚氰胺濃度回推每日可能暴露劑量(圖1),並經由所建立的劑量反應關係,利用貝式模式平均(Bayesian model averaging),推導得到的基準劑量95%下限(BMDL,可用以替代TDI)為4.89 μg/kg_bw/d(Wang et al. 2020),比毒奶粉事件所推導的TDI更低。

圖1:機率模擬腎結石患者收案前三天與日常生活中是否使用美耐皿餐具各種情境

上述尿路結石患者,為橫切面研究結果,高醫團隊的蔡宜純醫師,在一項早期慢性腎臟病(CKD)患者(n = 293)的長期追蹤(中位數7年)研究發現,收案時所收集的患者尿液中三聚氰胺濃度,與其在後續追蹤期間,血清中肌酐酸(serum creatinine)濃度上升達二倍以上,腎功能指標腎絲球過濾率(eGFR)每年下降幅度 > 3 ml/min per 1.73 m2,以及eGFR追蹤期前二年內下降幅度超過30%,與三聚氰胺暴露分組,均有顯著的統計關聯(Tsai et al., 2019)。同樣基於此臨床流行病學研究結果,進一步進行風險評估,研究團隊發現在所建立的劑量反應的各種統計模式(無論是二元、連續或維持血清肌酐酸濃度二倍以內的存活時間)(圖2),在基準反應(benchmark response)0.10的情況下,所推導的BMDL暴露閾值介於0.74 – 2.03 μg/kg_bw/d ,較上述尿路結石患者的暴露閾值更低,此研究成果已線上發表於Environment International期刊

圖2:早期慢性腎臟病患者三聚氰胺每日暴露量AvDI( μg/kg_bw/d )與追蹤期腎功能指標惡化的劑量反應關係:(a)血清肌酐酸濃度上升二倍以上人數百分比與AvDI關係;(b)前二年eGFR下降超過30%以上與AvDI關係;(c)維持血清肌酐酸濃度二倍以內隨時間變化人數百分比與AvDI暴露分組

臨床上已證實三聚氰胺暴露對人體的健康影響,主要為透過氧化壓力與發炎,對腎小管造成傷害,而後者則為腎功能持續惡化的主因(Liu et al., 2020; Tsai et al. 2019)。綜合以上基於流行病學研究數據,進一步所得到的健康風險評估研究結果,更可發現無論是短期的三聚氰胺高劑量暴露,或長期的慢性環境低劑量暴露,陳博士研究團隊所推導的BMDL,均較WHO專家會議與後來美國FDA所建議的三聚氰胺暴露TDI標準,低10至100倍以上,且早期腎臟病患者的易感脆弱度,更遠勝於尿路結石患者與健康幼童(表1)。

表1:三聚氰胺暴露每日耐受量TDI研究結果與國際組織現行法規建議值比

跨領域的健康風險評估
上述國際組織所制定的TDI建議標準的依據,均採用同一組為期13週的公鼠毒理實驗,以是否有膀胱結石判定毒理反應。由於並未考慮易感性族群的問題,且存在跨物種障礙的不確定性等諸多問題,雖然在除以若干不確定性因子之後,似乎已得到保守的TDI建議值,足以保護所有人,但實際的流行病學研究數據所得到的TDI,卻顯示並非如此。更甚者,若單純進行暴露評估,從尿液中三聚氰胺濃度回推每日暴露劑量,與根據上述毒理實驗所制定的TDI標準比較,則會顯示危害指數(hazard index, HI)遠小於1,亦即三聚氰胺的環境暴露並無健康風險的疑慮。也因此根據HI所得到的「風險評估」結論,事實上存在若干盲點與陷阱,而現行國際上所採用的各種環境毒物的每日暴露TDI建議值,只有屈指可數的幾類化合物是根據流行病學研究結果所制定的;因此,所謂風險評估專家告訴我們的答案,未必可信。此外,科技發展也促使成千上萬的新興化學物質,充斥在我們日常生活環境,在享受科技文明帶來的生活便利的同時,我們可能也在不知不覺中暴露在未知的健康風險。傳統的依據動物毒理實驗,在實驗室嚴密控制條件下,單一毒物暴露所制定而來的TDI,如以上研究結果所顯示,可能已不適用於日新月異的科學新知,也與日常實際暴露情境不符。而次世代的風險分析,結合群體健康研究、環境暴露評估、試管分析、化學物特性、致病機制與途徑,再整合分析劑量反應關係,以便全面探討風險特性(risk characterization)的架構(Krewski et al. 2014)下,亟需流行病學家、臨床醫師、毒理學、環境科學、生物資訊、統計學者等,以及跨領域的研究工作者,共同努力發掘探討。

三聚氰胺環境暴露問題不容忽視
台灣的慢性腎臟病的盛行率約11.9%(Wen et al., Lancet  2008),且末期腎臟病(ESRD)的發生率與盛行率分別高居世界第二與第一(盛行率每百萬人口超過3,500人,US Renal Data System, USRDS 2020)。除了已知的年齡、糖尿病、高血壓、高血脂等傳統的危險因子之外,環境的暴露來源如重金屬、三聚氰胺等可能也扮演一個重要的角色。而上述CKD研究的參與者尿液中,三聚氰胺的平均濃度(11.62 ng/mL)也比美國一般民眾尿液中的平均濃度(3.3 ng/mL)高三倍以上,顯示台灣的三聚氰胺環境暴露問題(有很大的可能性來自於夜市攤販小吃文化與飲食習慣),不容忽視。在政府衛生部門尚未加強管控美耐皿餐具的使用限制之前,腎臟存在有若干問題或障礙的國人,最好有意識地避免使用相關餐具製品,尤其是顏色鮮艷的廉價美耐皿產品,已長期使用表面磨損的餐盤、湯碗等,在盛裝熱食有熱溶解滲出疑慮的情況下,應謹慎小心,盡量改用其他如陶瓷、強化玻璃、不鏽鋼等材質的餐具。

註:部分研究經費來源為科技部贊助之整合型研究計畫「新興環境污染物的共暴露對腎臟傷害之影響:從動物及人體研究至風險評估」(MOST 109-2314-B-037-066)之子計畫四「三聚氰胺與塑化劑共暴露與其交互作用對早期腎臟傷害的健康風險評估之閾值推估」。

參考文獻

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  2. Krewski D, Westphal M, Andersen ME, Paoli GM, Chiu WA, Al-Zoughool M, Croteau MC, Burgoon LD, Cote I. A framework for the next generation of risk science. Environmental Health Perspectives 2014, 122(8):796–805.
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  6. Wang IJ, †Chen CC, Chan CC, Chen PC, Leonardi G, *Wu KY. A hierarchical Bayesian approach for risk assessment of melamine in infant formula based on cases of related nephrolithiasis in children. Food Additives & Contaminants, Part A- Chemistry, Analysis, Control, Exposure & Risk Assessment 2011, 28(4):384–395.
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文/圖:群體健康科學研究所陳主智研究員

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