合用瑞德西韋與台灣健保藥環孢素可以高效協同抑制人類冠狀病毒OC43及SARS-CoV-2

新冠肺炎(COVID-19)自2019年底出現以來,已經影響超過21232.8萬人,涵蓋194個國家,造成超過444萬人的死亡(參考自2021年8月25日衛生福利部疾病管制署)。COVID-19是因感染嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)所引起,而疾病進展通常與細胞因子風暴或器官功能障礙有密切關係。

現階段治療方法
利用瑞德西韋(Remdesivir)藥物作用在SARS-CoV-2病毒體本身,藉由抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)抑制病毒複製,並且是世上第一個獲得美國食品藥物管理局(FDA)核准的COVID-19治療方法;然而,其功效僅限於縮短住院患者恢復時間。另外,有研究指出,抗發炎或免疫調節劑也可以改善COVID-19的症狀與死亡率;因此,瑞德西韋與現有抗發炎或免疫調節劑的聯合治療,可能會對COVID-19患者產生特別顯著的治療效果,值得進一步探索。在藥理機制上,瑞德西韋是一種前體藥物(prodrug),它在進入細胞後經一系列代謝作用,會代謝成一個具抑制活性的三磷酸核苷,藉由與SARS-CoV-2的RdRp聚合酶不可逆地直接結合,可阻斷病毒轉錄及其複製。但在臨床上,瑞德西韋治療COVID-19患者之療效有限,並且其作用機制並未解決伴隨COVID-19疾病進展的細胞因子風暴。

阻斷影響COVID-19患者病情惡化的關鍵細胞因子,應可以改善疾病進展並發揮病毒抑制作用。研究發現,COVID-19患者體內的細胞激素IL-6與其他誘促發炎反應的細胞因子水平顯著增加,並發現IL-6是COVID-19進展的標誌性預測因子。免疫抑制藥物—托珠單抗(Tocilizumab)是一種針對IL-6受體(IL6-R)的單克隆抗體,最初開發用於治療類風濕性關節炎與全身性幼年特發性關節炎;目前,正在開發用做COVID-19患者中具有細胞因子風暴風險的替代療法。近期初步數據顯示,托珠單抗與顯著的臨床改善和死亡率降低有關;因此,減輕COVID-19患者中發生的細胞因子風暴是一種合理的治療策略。然而,尚需要更多的對照臨床試驗證實其有效性和安全性。「重新利用現有的臨床藥物」是加快發現有效與安全的COVID-19治療方法的重要策略,因已可掌握其已知的安全性與相關的商業供應鏈。此外,現有藥物與瑞德西韋的組合也可能提高其有效性。

聯合使用環孢素與瑞德西韋可同時減少冠狀病毒載量與緩解細胞激素風暴
本院生技與藥物研究所李秀珠研究員團隊先行使用冠狀病毒豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)與人流感冠狀病毒OC-43作為SARS-CoV-2的替代試驗平台,檢測藥物的抗病毒活性,並先行測試各藥物間合用之效果。接著,與中央研究院生物醫學科學研究所林宜玲博士實驗室、國立台灣大學醫學院醫學檢驗暨生物技術研究所張淑媛博士實驗室合作,進行藥物的抗SARS-CoV-2病毒活性測試。研究團隊針對特定的台灣健保藥(約二百三十種處方藥)進行抗TGEV及OC-43之藥物篩選發現,廣泛用於預防器官移植排斥的免疫抑制劑「環孢素」,顯著減少冠狀病毒感染。環孢素是挪威山德士製藥公司的科學家,於1969年首次從土壤樣品中的真菌Tolypocladium inflatumT. inflatum)分離出來,透過抑制T細胞的活性與生長進而抑制免疫系統的活性以及IL-6的產生。環孢素與大多數由核醣體合成的胜肽不同,它是一種含有11個氨基酸(包括D-氨基酸)的內酰胺,由環孢素合成酶合成。

研究團隊進一步研究發現,瑞德西韋與環孢素合用給藥對OC43與SARS-CoV-2有顯著及高效的協同抑制作用,亦協同降低感染冠狀病毒所產生的IL-6。環孢素通過下調IL-6的產生(這有助於其抗病毒活性)減少IL-6水平,而瑞德西韋則是針對冠狀病毒的RdRp聚合酶以減少病毒載量,從而減少IL-6的產生。結合使用此二種藥物能夠以協同方式顯著降低冠狀病毒載量和IL-6的產生。因此,綜合上述結果,合用瑞德西韋與環孢素以降低冠狀病毒載量與IL-6水平方面的協同作用,值得進一步研究。此研究結果亦指出,合用環孢素與瑞德西韋是一個潛在的治療方案,可應用於中度或重度以及其他可能適用條件之COVID-19患者,以同時減少冠狀病毒載量與緩解細胞因子風暴所構成的嚴重相關病程。

研究結果驗證合用二種藥物治療 COVID-19 的策略:一種用於解決病毒載量,另一種用於解決細胞因子,更為COVID-19不同病程進展和不同致病階段的患者尋找其他聯合治療方法提供一些參考訊息。研究結果已發表於2021年8月國際期刊Frontiers in Phamacology(13 August 2021, https://doi.org/10.3389/fphar.2021.706901)

(Synergy score analyzed by Synergy Finder: less than -10, antagonist; between -10 to 10, additive; greater than 10, synergistic
(資料來源:Front. Pharmacol., 13 August 2021)
圖:合用瑞德西韋與環孢素可高效協同抑制人類冠狀病毒OC43與SARS-CoV-2

文/圖:生技與藥物研究所徐幸瑜研究助理、楊政偉博士、李約志研究助理、李秀珠研究員

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