奈米金超分子陷阱可改變脂多醣體構造

抗生素的發明是人類對抗細菌感染性疾病相當重要的里程碑,迄今仍持續拯救無數的生命;然而,具有極高的生長繁殖速度的微生物,同時也在尋找生命出路,當細菌入侵宿主時,不當使用抗生素有機會導致宿主體內細菌基因發生突變,而成為具有抗藥性之頑強細菌,使得原本有效的抗生素無法有效殺死該細菌,只要有少數具抗藥性的微生物能存活,就可能讓抗生素之治療失效,讓病情危急、讓醫護束手無策。

脂多醣體(Lipopolyscaccharide, LPS)是革蘭氏陰性細菌外膜的主要組成部分,具有穩定整個胞膜的結構以及能抵抗某些化學物質的攻擊。可利斯汀(Colistin)是對抗多重抗藥革蘭氏陰性菌的最後一線抗生素用藥,主要作用在革蘭氏陰性桿菌細胞膜上的脂多醣體,以破壞細胞膜通透功能導致細菌崩解達到抗菌作用。然而,細菌崩解後所產生的大量脂多醣體會被游離釋放至宿主體中,這個現象會直接干擾可利斯汀的殺菌效果,最後我們不得不提高抗生素的使用劑量,更棘手的是使用高劑量的可利斯汀會誘發細菌自身表現mcr-1基因,這段基因的改變會改變細菌外脂多醣體的電荷性,進而使細菌對可利斯汀產生排斥而具有抗藥性,同時高劑量的可利斯汀會對人體產生腎毒性與神經毒性,可利斯汀的使用劑量變成了臨床上難解的習題。

意外的發現
在2018年間,本院生醫工程與奈米醫學研究所林淑宜研究員實驗室發生了一個實驗上的小插曲,意外發現可能可以解決此困難。林博士研究團隊在某次實驗過程中發生了細胞污染事件,在重複進行驗證時也重現細胞污染事件,細心的研究同仁認為不是巧合,秉著鍥而不捨的科學家精神,抽絲剝繭地追溯了事件發生的脈絡,發現了細菌在死亡後所釋放的脂多醣體疑似會抑制低劑量抗生素的治療作用,而影響到抗生素的殺菌效果。於是,研究同仁開始著手開發一種可以清除脂多醣體的超分子陷阱,這個超分子的設計目的在於改變脂多醣體結構中的Lipid A,因Lipid A是引發生物毒性的重要關鍵,緊縮Lipid A的長碳鏈間距則有機會降低Lipid A的生物毒性,這縮短的間距僅有幾奈米的距離,要達成這樣的目標具有相當困難度。

奈米金超分子陷阱
林博士團隊成功以8個金原子構成這個超分子陷阱結構,整體尺寸小於1奈米,稱之為「SAuM (supramolecular trap)」。研究團隊將化學官能基修飾於表面,超分子陷阱能夠捕捉脂多醣體,幫助抗生素擺脫脂多醣體的劫持,使抗生素得以再循環持續殺菌,因此在臨床上有機會以固定的劑量達到最大的殺菌效能,避免使用高劑量使宿主暴露在腎毒性以及神經毒性的風險下。研究團隊接著利用簡單的化學官能基(甲基或乙基)形成黏著層,修飾於一個平面的金量子點上,可有效縮短脂多醣結構中具有生物活性中心(lipid A)長碳鏈之間的距離,降低脂多醣與免疫細胞表面類鐸受體4(toll-like receptor 4)的結合,如同鑰匙孔無法被鑰匙打開一般,導致引起劇烈發炎反應、下游訊息無法傳遞,進而減緩後續的連鎖性發炎反應,避免敗血症發生,相關成果已發表於Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1430-1434、自然科學簡訊第31卷第2期及第32卷第4期。

圖1:奈米金超分子陷阱保護抗生素免於脂多醣的劫持(a)且恢復其殺菌功能

圖2:奈米金超分子陷阱保護抗生素並降低其最小抑菌濃度

林博士研究團隊未來期望進一步合併抗生素的使用;抗生素可以殺掉革蘭氏陰性細菌而金奈米團簇會吸附在內毒素的lipid A 結構,將引發敗血性休克的元兇加以清除,研究成果將有助於開發早期預防敗血症的嶄新治療策略。

文/圖:生醫工程與奈米醫學研究所林淑宜研究員實驗室

 

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