血流動力藉由血管內皮Yin Yang 1分子S118特殊位點的磷酸化誘發血管動脈粥狀硬化生成

Yin Yang 1(YY1)是一個具多生物功能性的轉錄因子,先前研究指出細胞因應環境需求或刺激,促使YY1活化或者抑制下游基因的表現,進而調控許多複雜的生物功能,包括了胚胎發育、細胞分化、細胞凋亡及腫瘤生成等,近年來研究則顯示YY1在心血管疾病方面,亦扮演重要角色。然而,內皮細胞之YY1在人類血管動脈粥狀硬化中所扮演的角色及其作用機制尚待研究。本院細胞及系統醫學研究所裘正健特聘研究員所帶領的研究團隊,近期在YY1分子參與血液動力於調節血管內皮功能以及動脈硬化生成之分子機制研究上,獲得重要發現,研究成果已發表於國際知名的《循環研究(Circulation Research)》期刊(周邊血管疾病學領域期刊排名第二;IF:17.367)。

發生在動脈分支和彎曲處的「擾流」(振盪型流體)會導致血管內皮細胞功能障礙和動脈粥狀硬化。裘博士研究團隊利用磷酸蛋白質體學(phosphoproteomic)分析受振盪型或脈衝型剪力刺激的內皮細胞結果發現,振盪型剪力可促使YY1蛋白serine 118位置磷酸化(YY1pS118)增加;反之,在脈衝型剪力作用下,磷酸化蛋白的量減少。此研究顯示,YY1pS118可能與血液流體所調控的動脈粥狀硬化形成相關。裘博士研究團隊更進一步證實於實驗動物和人類動脈粥狀硬化動脈的擾流區域,血管內皮細胞的YY1pS118表現也會升高,此擾流誘導的YY1磷酸化受到酪蛋白激酶2α(CK2α)調控。研究團隊接著利用酵母雙雜交庫篩選與原位鄰近連接實驗證明YY1pS118直接與ZKSCAN4分子結合,並誘導人類HDM2基因表現,從而抑制p53和p21CIP1造成內皮細胞增殖(圖1)。並且發現給予動脈粥狀硬化(ApoE-/-)實驗小鼠CK2特異性抑制劑(TBCA),可透過抑制YY1pS118和HDM2的表現減緩血管動脈粥狀硬化的形成。裘博士研究團隊亦產製無法被磷酸化的YY1分子(YY1S118A)之新型基因轉殖小鼠發現,該新型基因轉殖小鼠的動脈硬化斑塊生成明顯受到抑制。綜合以上結果證實,YY1pS118透過誘導血管內皮細胞HDM2表現進而導致動脈粥狀硬化中的形成(圖1)。

圖1:於細胞和動物實驗證明擾流可以透過酪蛋白激酶2α(CK2α)促使Yin Yang 1分子在serine 118位點的磷酸化,藉由酵母雙雜交庫篩選和原位鄰近連接實驗證明YY1pS118直接與ZKSCAN4分子結合,並誘導人類HDM2基因表現,從而抑制p53和 p21CIP1造成內皮細胞增殖及血管動脈粥狀硬化生成。

此項研究結果為血管內皮Yin Yang 1分子S118特殊位點的磷酸化誘發血管動脈粥狀硬化生成之機制提供了新的見解,從而表明YY1pS118作為動脈粥狀硬化治療的潛在分子靶點。

文/圖:細胞及系統醫學研究所魏淑宜博士後研究員、裘正健特聘研究員

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