探討雌激素影響肺腺癌的機制

全球癌症數據顯示,肺癌僅次於乳癌,為婦女發生率和死亡率最高之癌症,且其中八成以上為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC);而在非小細胞肺癌中,肺腺癌是最常見,且好發於不抽煙的女性。根據2019年衛生福利部國民健康署癌症登記報告,國人肺、支氣管及氣管原位癌每十萬人口年齡標準化發生率為2.13,其中男性發生率為1.27,女性則高達2.95;無論男女,肺、支氣管及氣管惡性腫瘤組織形態分布均以腺癌最多,分別占男性個案之58.17%,女性個案之87.30%。流行病學研究(Journal of the National Cancer Institute, 1994)亦指出提早更年期降低肺腺癌風險,顯然雌激素在肺腺癌發展中扮演某種角色。

本院國家環境醫學研究所李立安研究員研究團隊實驗證實,雌激素可增進α型雌激素受體陽性(ERα+)肺腺癌腫瘤生長,除可經由α型雌激素受體促使肺腺癌細胞增生和移動,亦增強腫瘤壞死因子(TNFα)-核因子NFκB信號路徑的訊息傳遞。經雌激素活化的α型雌激素受體,不僅可透過其轉錄功能提高腫瘤壞死因子受體(TNFα receptor)表現,也可經由雌激素受體細胞核外的作用,加快由腫瘤壞死因子啟動之IκBα抑制子的降解,加速NFκB進入細胞核內,同時加強攸關NFκB活性之p65蛋白次體S468和S536位點的磷酸化。藥物ICI 182,780與MPP雖可抑制雌激素受體轉錄作用,卻增強其細胞核外的作用,後者不涉及雌激素受體與核因子NFκB間的直接交互作用,但需GSK3β磷酸酶抑制GSK3β,亦壓抑雌激素受體對核因子NFκB的影響。

微陣列基因晶片(microarray)分析推測,雌激素和腫瘤壞死因子之交互作用會增強肺腺癌細胞的存活,並加速癌細胞移動。貼附性細胞生長(anchorage-dependent cell growth)實驗和細胞聚落形成(colony formation)實驗顯示,雌激素和腫瘤壞死因子增強肺腺癌細胞對克莫抗癌藥(cisplatin)的耐受性;傷口癒合試驗(wound healing assay)也證實雌激素和腫瘤壞死因子促使肺腺癌細胞遷移。與肺腺癌患者數據庫比對發現,雌激素和腫瘤壞死因子引發之基因表現變化會顯著降低患者的五年存活率。研究成果已發表於Biochimica et Biophysica Acta – Gene Regulatory Mechanisms (2021 Aug;1864(8):Article number 194715)。

 文/圖:國家環境醫學研究所李立安研究員

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