全身性紅斑狼瘡特有的T細胞ECP或BPI胞外小體為誘發疾病的關鍵因素

自體免疫疾病患者是我國十大重大傷病領卡人數之第三名,也是門診中第三常見的疾病。總盛行率為總人口的5%(我國約一百一十多萬名患者),人數較洗腎患者還多,至今尚未確實治療或控制,患者需要終生治療與用藥,對生活影響甚鉅。其中,全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)往往造成患者多重器官損害,常見有腎炎、關節炎、皮膚病變、神經病變、肝炎,並伴隨發高燒等症狀,患者需要終身用藥治療,因疾病致病成因非常複雜,許多患者接受治療卻仍然無法有效治療。因此,瞭解SLE致病機轉以開發新穎的治療策略,為當前必須面對的重要醫療課題。

本院免疫醫學研究中心譚澤華特聘研究員及莊懷佳助研究員研究團隊與台中榮民總醫院、台北榮民總醫院、林口長庚醫院共同合作研究,運用蛋白質體學(proteomics)分析SLE患者T淋巴細胞所產生的胞外小體(exosomes)發現,SLE患者的T淋巴細胞特別地過量產生帶有CD9、CD63膜蛋白之ECP(eosinophil cationic protein)胞外小體,以及BPI(bactericidal/permeability-increasing protein)胞外小體;因此,為研究此SLE患者特有的ECP或BPI胞外小體是否為致病成因,研究團隊創建T細胞專一性ECP基因轉殖小鼠、T細胞專一性BPI基因轉殖小鼠。此二種基因轉殖小鼠均自發性產生自體免疫疾病的病徵,且T細胞會產生過量的ECP胞外小體,或是BPI胞外小體。研究團隊分離並純化這些T細胞產生的胞外小體送入健康的小鼠體內,即引發腎炎、肝炎、關節炎等多重器官發炎,證實ECP胞外小體以及BPI胞外小體是自體免疫反應的致病關鍵因素。

研究團隊進一步運用單細胞RNA定序技術,分析ECP轉殖T淋巴細胞或BPI轉殖T淋巴細胞發現,ECP過量表現後,誘發T淋巴細胞產生高量的發炎細胞激素IFN-γ,這些發炎細胞激素以及ECP胞外小體伴隨自體抗體,引發腎炎、肝炎及關節炎;另一方面,T淋巴細胞過量產生BPI造成調節性T細胞(regulatory T cells, Treg)數量下降,因此易產生發炎反應。同時,T細胞過量產生的BPI胞外小體,誘發巨噬細胞產生發炎細胞激素IL-1β,這些作用導致腎炎、肝炎、關節炎等多重器官發炎。

研究成果證實ECP胞外小體及BPI胞外小體是自體免疫反應的致病關鍵因素,因此,T淋巴細胞過量產生含ECP之胞外小體及BPI之胞外小體,為自體免疫全身性紅斑狼瘡導致之腎炎、肝炎、關節炎的新穎生物標記及治療標靶。研究成果已經發表於風濕病醫學領域研究型第二名期刊Arthritis & Rheumatology, 2022,以及知名學術期刊Theranostics, 2021

研究論文全文:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.41920
https://www.thno.org/v11p9953.htm

 

文/圖:免疫醫學研究中心莊懷佳助研究員

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