間質幹細胞治療之回顧及展望

根據先前實驗室的成果,擁有多分化功能的人類間質幹細胞(Mesenchymal Stem Cells;簡稱MSCs)已快速地進入臨床治療研究,目前全球已有超過一千件以上的臨床試驗正在進行中。由於MSCs特有的免疫調節及抑制功能,使得MSC治療(MSC therapy)得以直接應用在免疫及發炎疾病,不需經過免疫配對(immune matching),因此可作為現成的異體幹細胞產品。雖然MSC therapy的臨床適應症非常廣,從再生醫學到免疫治療均可以應用,但其治療效果仍有改善的空間。本院細胞及系統醫學研究所顏伶汝副所長受知名國際期刊SCTMStem Cells Translational Medicine)及FEBS Journal(創刊於1906年,為歐洲生化學會聯合會的學會期刊)邀稿,撰寫關於MSC治療現狀回顧論文(review article)。在與本院司徒惠康副院長、癌症研究所劉柯俊副所長及國立臺灣大學醫學院附設醫院婦產科嚴孟祿教授的共同合作下,顏醫師總括及評論了MSC治療的最新發展,包含:利用人類誘導性幹細胞所分化而來的間質幹細胞(簡稱iPSC-MSC)以及外泌體(exosomes)等衍生物的應用(Wang et al., SCTM 2021),到MSC治療為何在這麼多種的細胞治療中,具有其特殊性及其對治療效果的影響(Yen et al., FEBS J 2022)(圖1)。

圖1:人類不同組織來源的MSCs用於免疫及炎症性疾病臨床試驗的現況。(A)使用不同組織來源的人類MSC以及MSC衍生物逐年的試驗數量;(B)使用人類MSCs或MSC衍生物的自體或同種異體來源逐年的試驗次數(圖取自於Wang et al., SCTM 2021)

MSC治療之所以會如此的蓬勃發展,除了是具有多分化及免疫調節功能的幹細胞外,MSCs可以從許多來源取得亦是主因(包含首先發現MSCs的骨髓、脂肪及產後的臍帶和胎盤等)。近年來,MSCs的免疫調節功能尤其特別受到重視,大約百分之四十的臨床試驗其適應症皆與免疫及發炎疾病有關,包含移植排斥、自體免疫性疾病、骨關節炎,以及 COVID-19所造成的急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome)。現階段出現的幾個明顯趨勢:一是從利用自體骨髓MSCs(autologous BMMSCs)轉變至使用異體及其他來源的MSCs;二是利用人類多功能幹細胞(hPSCs),包含人類胚胎幹細胞(hESCs)及iPSCs所分化出的MSCs;三是利用無細胞的衍生物,例如外泌體。且在治療成效的報告中發現,MSC治療針對抑制移植物對抗宿主疾病(graft-versus-host disease)、Th17介導的自體免疫疾病包含發炎性腸道疾病(inflammatory bowel diseases)和骨關節炎等疾病具有最佳療效。

相較於其他種類的細胞治療,MSC治療的臨床前研究結果進一步到實際臨床治療效果,有時候可能落差較大,主因是MSCs來自多種組織。自五十多年前MSCs首次從骨髓(BM)中分離出來後,它也在多個組織/器官中被發現,其複雜的來源似乎也反映在臨床試驗的結果中。雖然2008 年之前絕大多數的臨床試驗使用的都是BMMSCs,但近年來這種最先被發現的MSCs卻只用於不到百分之五十的臨床試驗(圖2)。過去幾十年積累的經驗多為以單一來源 MSCs進行研究的結果,只有在近幾年才開始有一些研究來直接比較不同來源MSCs的治療效果。

現階段我們已暸解,MSC組織特異性的差異(表1)在某些方面很明顯,例如:胎兒來源的 MSCs 比成人來源的MSCs增殖性更強。MSCs最重要的分化能力為分化成硬骨、軟骨及脂肪,而在一些比較性研究的論文中發現:(一)BMMSCs相較於其他組織來源的MSCs具有最強的成骨分化能力;(二)而在軟骨分化能力方面,BMMSCs以及胎兒來源或多功能幹細胞來源的MSCs都有較好的分化能力;(三)脂肪分化能力似乎在胎兒和胚胎外來源的MSCs最低,但這會隨著老化而升高。至於在免疫調節功能上,多數比較性的研究發現,胎兒來源的MSCs比成人來源的MSCs具有更強的免疫調節特性,但其分子機制仍未澈底釐清。此外,MSCs所分泌的因子(paracrine factors)也可因為組織來源的不同而產生實際療效的差異,如顏醫師研究團隊近期發現,人類胎盤來源的MSCs與BMMSCs可因此對於中性白血球細胞(Wang et al., Cell Reports 2020)和B淋巴球細胞(Lee et al., SCTM 2021)產生不同的影響。

近年來藉著分析技術的發展,包含轉錄組分析、蛋白體學分析與分泌體分析等的新技術,MSCs所分泌因子的組織特異性才正開始受到探索及闡明。由於MSC治療較其他種類幹細胞治療具臨床安全上的優勢,故在臨床治療前更急需有更多的基礎研究,以釐清不同來源的MSCs其功能性的差異,而這些研究結果亦可立即轉譯至臨床應用以造福患者。另外,這些研究結果更提供了品質評估/品質控制(QA/QC)的指標,以幫助MSCs的製造端,促進產品更容易標準化及應用。

圖2:不同人類組織來源的MSCs以及MSC衍生物可能存在的功能差異性(圖取自於Yen et al., FEBS J 2022)

表1:不同來源的人類間質幹細胞其組織特異功能性的差異比較(圖取自於Yen et al., FEBS J 2022,請參考此回顧論文所引用的文獻)

文/圖:細胞及系統醫學研究所顏伶汝研究員級主治醫師兼副所長

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