抑制5磷酸核糖異構酶A 誘導ROS活化肺癌中的自噬、細胞凋亡和細胞衰老

五磷酸核糖異構酶A(ribose-5-phosphate isomerase A, RPIA)是非氧化五碳糖磷酸途徑(pentose phosphate pathway)中的關鍵酶,不正常的五碳糖磷酸途徑過度活化與癌症生成有關。本院分子與基因醫學研究所喻秋華研究員與國立清華大學生命科學院生物科技研究所汪宏達教授團隊長期合作,探討RPIA在肝癌和大腸直腸癌中扮演的角色發現,RPIA在人類的肝癌、大腸直腸癌及肺癌的檢體中,相對於正常組織都有過量的表現量,並已共同發表RPIA調節肝癌和大腸直腸癌的腫瘤發生的機轉。然而,RPIA在肺癌中的作用仍不清楚;因此,研究團隊進一步探討抑制RPIA在肺癌中的作用及其潛在機制。

首先,研究團隊檢測人類肺癌中的RPIA蛋白發現,與正常組織相比,RPIA蛋白在人類肺癌有所增加;接著,在肺癌細胞中減弱(knockdown)RPIA基因表達則顯示自噬泡,且會增強吖啶橙(acridine orange)染色導致自噬體增加和產生GFP-LC3斑點,並顯示LC3-II量升高和p62量降低,共同表明在肺癌細胞中抑制RPIA活化了自噬作用。此外,RPIA的表達減少會藉由增加Bax的量、PARP的裂解及caspase3量來誘發更多的細胞凋亡,而且減少RPIA的表達會引發細胞衰老並增加肺癌細胞中p53和p21的量;重要的是亦提高了活性氧自由基(ROS)的量。最後,透過ROS清除劑N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)的處理可恢復在肺癌細胞中因RPIA表達減少所誘導的自噬、細胞凋亡和細胞衰老。總之研究顯示,減少RPIA表達會使ROS上升並活化肺癌細胞中的自噬、凋亡和細胞衰老。

圖:在肺癌中抑制5磷酸核糖異構酶A(RPIA)的分子機制模型,抑制RPIA活化細胞凋亡、自噬和細胞衰老。抑制RPIA誘導的自噬具有細胞保護作用和抗凋亡作用。

據研究團隊所知,這是關於在肺癌治療中的RPIA抑制的第一份報告。相關成果發表於Int J Mol Sci. 2022 Jul 17;23 (14):7883

文/圖:分子與基因醫學研究所喻秋華研究員

 

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