藥物化學加值創新研發中心―利用液相層析質譜儀加速藥物研發效率

在新藥研發的領域中,雖然大分子藥物逐年成長,但小分子藥物的開發與需求目前仍然是新藥市場的主軸;其中,抗體藥物複合體(ADC)、小分子藥物複合體(SMDC)與蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs),則是近年來生技製藥發展的趨勢與目標。開發小分子新藥或複合體連接子(linker)都需要大量投入藥物化學技術與人才,藥物化學合成團隊的專業程度以及與其他新藥開發技術平台的配合度皆直接影響新藥研發的推展時程。本院生技與藥物研究所(簡稱生技藥研所)具備國內少有的整合性新藥研發技術平台,具有強大且經驗豐富的藥物化學研究團隊,為發揮已有的藥物合成技術能量與研發經驗,於2017年設立「藥物化學加值創新研發中心(VMIC)」,並於2019年12月進駐國家生技研究園區,將可補足國內產、學、研、醫界在新藥開發的缺口,提升國內first-in-class/best-in-class的藥物研發,促進廠商轉型投入高附加價值的新穎藥物研發領域,提升國家整體生技製藥的發展與競爭力。

液相層析質譜儀如何提升新藥合成的效率
新藥研發除了須倚靠有經驗且專業的研發團隊之外,執行藥物合成標準化也是提高產出效率必要的關鍵步驟。一般較常見的合成反應追蹤較常使用薄層層析片(TLC),可協助研發團隊判斷反應是否進行,但此方法無法百分百確認是否有得到預期產物,以及準確判定反應的轉換率,因此須藉由其他光譜數據才能確認。為了改善傳統TLC片的不確定性並提高藥物合成效率,VMIC自2017年成立後即引進超高壓液相層析質譜儀(UPLC/MS);其原理是將樣品先經由液相層析儀分離純化後,利用紫外偵測器判斷每個化合物的比例,系統自動將每個化合物送進串接的質譜儀(如圖1),此標準化流程只需10分鐘就可得到完整的光譜數據,即可判斷是否有得到預期產物與反應轉換率。VMIC營運迄今近六年,已利用質譜儀完成將近六萬七千個樣品分析(如圖2),其質譜判斷準確率高達95%以上,利用此標準化作業流程將可提高二倍的藥物產出效率。

 

 

 

 

 

圖1:超高壓液相層析質譜儀(UPLC/MS)實驗流程圖

 

 

 

 

 

 

圖2:106至111年度使用液相層析質譜儀分析樣品數

2020年新型冠狀肺炎疫情爆發,本院生技藥研所在19天完成病毒藥物「瑞德西韋」公克級高純度合成,研發團隊有辦法縮短瑞德西韋製程破解的時間,主要是利用質譜監測反應結果。以最後「去保護步驟」為例,反應2小時後,由光譜發現起始物轉換率約百分之四十,滯留時間6.62分鐘由質譜儀確認為瑞德西韋,若將反應時間延長至3.5小時,即可達100%轉換率(如圖3),若根據文獻中報導,此反應需要5小時才能反應完全(Nature, 2016, 513, 381-385),若使用質譜儀即時監測反應,即可縮短1.5小時反應時間,提升整體的研發效率。

圖3:液相層析質譜儀監測反應結果

質譜儀唯一缺點在於化合物本身若無紫外光吸收就不適用,仍須回歸傳統方法或以更高階的質譜儀協助判斷。由VMIC這幾年的實戰結果驗證,善用質譜儀確實可以減少許多因傳統方法導致的誤判,提升新藥研發效率。

 

文/圖:生技與藥物研究所藥物化學加值創新研發中心(VMIC)王文傑技術助研究員、蔣維棠研究員、李欣怡博士後研究員

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