抑制CHK2活性壓制歐力普抗藥性大腸癌生長

歐力普(Oxaliplatin, OXA)為針對晚期轉移性大腸癌的第一線治療用藥,其作用機制主要是透過與DNA交互作用產生DNA雙股螺旋的股間交叉鏈結(interstrand cross-linking),阻礙DNA複製的進行並導致致命的雙股DNA斷裂(double strand break),進而誘發細胞死亡。然而,大腸癌患者在經過歐力普治療後往往仍會產生抗藥性,再加上其嚴重副作用,使得發展新的大腸癌治療策略仍然迫切。

本院癌症研究所沈哲宏助研究員以蛋白質微陣列晶片發現,參與DNA損傷修補機制的CHK2(Checkpoint kinase 2)蛋白在歐力普抗藥性的大腸細胞株中被顯著活化。沈博士研究團隊與同所陳尚鴻助研究員級主治醫師合作,以免疫組織化學染色分析證實,CHK2蛋白在約百分之三十接受歐力普治療後復發的人體大腸直腸癌檢體中顯著活化。研究團隊並進一步與國立成功大學生命科學系廖泓鈞副教授研究團隊共同探討,CHK2在大腸癌中如何影響DNA的修補與歐力普抗藥性的發生。

研究成果顯示,歐力普抗藥性大腸癌細胞株中調控CHK2活性的PIKKs被活化。CHK2活化後除了能促進大量聚ADP-核糖基化(poly ADP-ribosylation, PARylation)產生,亦激活了DNA股間交叉鏈結修復途徑范可尼貧血途徑(Fanconi Anemia pathway, FA)。這些被CHK2活化的DNA修補蛋白分子促使癌細胞DNA同源重組(homologous recombination, HR)修補,並指出抗藥性大腸癌細胞具較高效率的DNA修補能力。為評估CHK2是否能作為治療標靶,研究團隊以RNAi技術減弱CHK2的基因表達(knockdown),也以CHK2抑制劑BML-277壓抑CHK2活性,發現皆能有效抑制抗藥性大腸癌細胞生長。最後,異種移植腫瘤動物實驗則驗證BML-277能夠減緩抗藥性大腸直腸癌的腫瘤生長。

此研究發現,CHK2幫助大腸直腸癌抵抗歐力普的毒殺而繼續生長的分子機轉,並評估CHK2抑制劑壓制歐力普抗藥性大腸癌作為的治療標靶的潛力。相關研究成果已發表於British Journal of Cancer 2022 127(9):1615-1628

 

文/圖:癌症研究所沈哲宏助研究員

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