首次住院的思覺失調症患者於出院後接受長效針劑治療最能降低再住院風險

以往關於不同抗精神病藥物的療效比較,來自臨床試驗的結果認為是最強的證據;然而,臨床試驗也有其限制,因這類研究較容易納入症狀穩定、服從性高,但排除患有其他病史之受試者,不一定能反映藥物在真實世界的實際效果。替代的選擇是利用樣本數極大的「觀察性世代研究」(以下簡稱觀察性研究)比較藥物療效,降低選樣偏差。不過,觀察性研究中藥物的選擇並不是隨機分派,而是醫師依據患者的病況決定使用何種藥物;於是服用第一線藥物的患者往往症狀較輕、預後較好,而服用後面幾線藥物的患者則是症狀持續較久、預後不好,形成所謂的適用症偏差(confounding by indication)。

要克服觀察性研究的這個難題,最好是讓患者自己與自己比較,看服用何種藥物時的再住院風險較低。在存活分析中,有一項新發展的分析方法,稱為分層個體內Cox擴展風險模型(stratified within-individual extended Cox model),可以有效控制個體間藥物服從性不一及藥物反應異質性等問題。但是要進行此種分析,不但要有數目龐大的世代患者和足夠的長期追蹤,才能觀察及比較在多次出院後使用不同藥物對於降低再住院風險的療效。而且,患者在追蹤期間的各種醫療照護事件的時間(每次住院的入院日與出院日)和每次領取處方的藥品明細,都要有詳實的紀錄。對台灣全民健保資料庫而言,這些變項都有高品質的記載。由於精神疾病的診斷没有公認之生物標誌,仍須憑醫師的會談與評估;若是患者曾經住院,由於有較長的觀察時間,出院診斷的信效度較高。

本院神經及精神醫學研究中心主任陳為堅特聘研究員與國立臺灣大學公共衛生學院碩士生林沂萱研究團隊發現,台灣每年的首次住院思覺失調症患者人數隨年代一路下降,從2001年的7,013人至2013年只剩3,254人,減少了53%。但是同一時期,利用Kaplan-Meier存活分析估算的4年再住院率,從2001年世代的68.16%至2013年世代的64.35%,只有小幅下降。這些數據顯示,若要降低患者的再住院率,值得針對不同抗精神病藥物進行療效比較。研究團隊利用全國精神疾病住院患者健康保險資料庫,篩選出15至64歲共75,986位首次精神科住院的思覺失調症患者,再利用分層個體內Cox擴展風險模型進行統計分析,比較不同抗精神病藥物預防患者再住院的效果。此模型可以容許患者的藥物暴露隨著時間更新,符合實際中藥物會隨患者狀況作調整的治療方式。另外,再住院為反覆發生的事件(recurrent event),此模型亦可納入分析每一次的再住院時間,且在患者每次出院時之病況嚴重度相近的假設下,校正病況嚴重度。另外,研究團隊也將距離首次住院時間(time since first admission),以及上次出院後至今的換藥次數二種變項納為共變項,進一步校正隨時間變化的病程。此模型視每位患者為獨立的分層,挑選理思必妥口服藥物(oral risperidone,為患者中最常使用的口服抗精神病藥)的使用時期作為療效的比較基準,以估計同一患者接受不同藥物間的再住院風險。合併各分層後,可比較不同藥物對於預防再住院的平均療效。

研究團隊的分析顯示,相較於理思必妥口服藥,接受長效注射劑治療的再住院風險降低15至20%;不論是因精神病的再住院或任何原因的再住院,皆以氟哌啶醇長效注射劑(haloperidol LAIs, HR = 0.80; 95% CI: 0.73-0.88)、氟哌噻噸長效注射劑(flupentixol LAIs, 0.83; 95% CI: 0.77-0.89)與理思必妥長效注射劑(risperidone LAIs, HR = 0.84; 95% CI: 0.79-0.90)的預防再住院效果最佳。長效注射針劑效果較佳的原因很可能是克服藥物服從性的問題,使患者不須每天服藥,而僅需每一至二個月定期回診,就可以有效維持抗精神病藥物的濃度。然而,在長效注射針劑中,相較於理思必妥口服藥,僅帕利哌酮長效注射劑(paliperidone LAIs, HR = 1.03; 95% CI: 0.91-1.18)對於再住院的風險沒有顯著不同。其中的原因,可從台灣2017年一篇針對首次換藥到帕利哌酮長效注射劑使用者的使用狀況看出端倪。在開始治療後,僅44.4%的患者有達到藥物穩定濃度。因此,帕利哌酮長效注射劑未能有效降低再住院率的原因,很可能是由於所使用劑量未達到有效濃度。

研究團隊也同時分析了首次住院患者出院後一年的抗精神病藥物使用比率並發現,患者出院後曾使用長效針劑者的比率,近幾年雖有些微上升,但仍只占首次住院者不到25%(2001年:9.2%;2010年:19.0%;2016年:22.93%)的比率,其中最有效降低再住院風險的三種長效針劑,使用比率在2016年也都不到10%(氟哌啶醇長效注射劑3.1%;氟哌噻噸長效注射劑6.9%;理思必妥長效注射劑7.8%)。由此可見,效果較佳的藥物卻鮮少開立給首次住院後出院的患者;這也許部分解釋了台灣思覺失調症首次住院患者的再住院率未隨年代而有明顯下降的原因。

綜合研究結果顯示,台灣首次住院的思覺失調症患者,出院後若接受長效針劑型的抗精神病藥物治療,相較於目前最常用口服抗精神病藥物,可以降低15至20%的再住院率;然而,目前僅僅不到百分之二十五的患者在出院的一年內會接受長效針劑的治療。如何讓更多患者可以接受長效針劑治療,是未來降低思覺失調症患者再住院率的關鍵。相關研究成果已發表於Schizophrenia Bulletin (Volume 48, Issue 4, July 2022, Pages 785–794)。

文:神經及精神醫學研究中心陳為堅特聘研究員/圖:期刊封面

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